치료제 개발을 위한 사람 대상 임상시험이 갈수록 늘어나고 있다. 다국적 제약사는 물론 국내제약사들도 속속 임상시험에 뛰어들면서 신약 등 의약품 개발에 박차를 가하고 있다. 현재 식약처는 이들 제약사들이 신청한 임상정보를 공개하고 있다. 앞으로 '제약임상...ing'를 통해 각 제약사들이 어디에 중점을 두고 의약품 개발을 추진 중인지 임상시험들을 통해 가볍게 소개하고자 한다.
<26>비알코올성 지방간염치료제 'HM15211'
한미약품이 최근 다국가 임상을 통해 바이오신약 개발에 힘을 쏟고 있다. 그 중심에는 비알콜성 지방감염과 특발성 폐섬유증을 치료하는 LAPS-Triple Agonist (HM15211)의 주목하고 있다.
현재 국내에서 2상 임상을 진행하고 있으며 다국가에서 동시에 임상시험을 진행하고 있는 상항이다. 지속형 글루카곤유사펩타이드(GLP), 위억제폴리펩타이드(GIP), 글루카곤(GCG) 삼중 작용 유도체 작용기전을 가지고 있다. 섬유화를 억제하는 '글루카곤', 인슐린분비 및 식욕억제를 돕는 'GLP-1', 인슐린분비 및 항염증 작용의 'GIP'를 동시에 겨냥하고 한다.
이는 주 1회에서 월 1회 투여해 에너지대사와 포만감을 유도, 체중감소 및 비알콜성 지방간염에 최적화된 퍼스트인클레스 약물이라는 게 특징이다.
이에 2020년 미국 FDA에서 원발담즙성담관염, 원발경화성담관염 희귀의약품으로 지정되는가 하면 패스트트랙 지정을 받았으며 이듬해 특발성 폐섬유증 희귀의약품으로 지정됐다. 유럽 EMA에서도 2021년 원발경화성담관염, 올해 원발담즙성담관염 희귀의약품으로 연이어 지정되는 성과가 있었다.
국내에서는 지난해 8월12일 식약처로부터 임상 2상을 승인받아 시험대상자 10명을 목표로 진행중이다. 임상의 기본 현황을 살펴봤다.
◆개요
생검으로 확증된 비알콜성 지방간염(NASH)이 있는 시험대상자를 대상으로 한 12개월간 HM15211 투여의 유효성, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 제2상, 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조, 평행군 임상시험이다. 비알코올성 지방간염(NASH)에 적응증을 갖는다. 국내개발 허가용으로 진행된다.
◆대조약-시험기간-첫환자
대조약은 없음며 시험기간은 지난해 7월부터 2023년 7월월까지이며 목표시험대상자수는 다국가 217명(국내 10명)이다. 첫환자 선정일은 공개되지 않았으며 중재군수는 4군이다.
◆수행-평가-투여방법
1차 평가변수는 전체 조직병리학적 판독 결과 지방간염 해소를 달성하고 NASH Clinical Reserch Network(CRN) fibrosis score에서 간섬유증이 악화되지 않은 것으로 나타난 시험대상자의 비율을 살핀다. NASH의 해소는 NAFLD activity score (NAS)가 염증(inflammation) 0-1, 팽창(ballooning) 0, 지방증(steatosis) 0-3 인 것으로 정의된다.
2차 평가변수는 간 생검을 통해 평가 시 다음과 같은 조직학적 특성의 개선을 달성한 시험대상자 비율을 본다. 간섬유증 1기 이상 개선(NASH CRN fibrosis score) 및 지방간염 악화 없음, NAS 최소 2점 개선, 각 NAS 구성요소 점수 개선을 살핀다.
또 6개월 및 12개월 투여 후 위약과 비교해 MRI-PDFF 검사에서 베이스라인 대비 최소 30%의 간지방 상대 감소를 달성한 시험대상자의 비율, 6개월 및 12개월 투여 후 MRI‐PDFF 검사의 간지방 함량 비율의 베이스라인 대비 절대 및 상대(%) 변화, 6개월 및 12개월 투여 후 FibroScan®([Vibration Controlled Transient Elastography, VCTE])으로 평가한 간 경직도 측정치(LSM)의 베이스라인 대비 절대 변화(kPa) 및 상대 변화(%), 6개월 및 12개월 투여 후 FibroScan®(VCTE)으로 평가한 CAP(Controlled Attenuation Parameter)의 베이스라인 대비 절대 변화(dB/m) 및 상대 변화(%), 이상반응(AE)의 발생률 및 중증도, 심혈관 증례, 발진/염증성 피부염 및 기타 피부 장애, 알레르기 및 주사 부위 반응, 위장관 증례, 약인성 간 손상, 담석 형성(담석증)은 별도의 이상반응(AE) 지침 문서에 따라 관리한다.
이와함께 안전성 실험실 결과의 베이스라인 대비 변화(혈액학검사, 혈청 화학검사, 소변검사, 혈청검사, 혈액응고검사, 혈당 대사 파라미터(공복 혈장 혈당 [FPG], 7개 시점 자가 모니터링 혈당[SMBG] 프로파일, 공복 인슐린, 공복 C-펩티드, 당화 혈색소[HbA1c], 인슐린 내성: 인슐린 내성에 대한 항상성 모델 평가, 인슐린 분비: 인슐린 분비에 대한 항상성 모델 평가, 케톤체(베타-히드록시부티레이트[beta-hydroxybutyrate, BHB]) 포함), 면역원성(항약물 항체[ADAb], 중화항체[nAb], 항-폴리에틸렌 글리콜[항-PEG] 항체), 신체검사 소견의 베이스라인 대비 변화, 활력징후(혈압, 심박수, 호흡수, 체온)의 베이스라인 대비 변화, 12-lead 심전도(ECG) 파라미터의 베이스라인 대비 변화, 최저 혈청 농도(Ctrough) - 모든 시험대상자, 관찰된 최대 혈청 농도(Cmax) - intensive PK 하위군만 해당, 관찰된 최대 혈청 농도 도달 시간(tmax) - intensive PK 하위군만 해당, 투여 간격 동안 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-τ) - intensive PK 하위군만 해당, 겉보기 총 청소율(CL/F) - intensive PK 하위군만 해당 등을 통해 평가를 진행한다.
투여방법은 주 1회 SC 투여한다.
◆환자선정방식
만 18세 이상 성인이며 BMI ≥ 18kg/m2이고, 스크리닝 또는 베이스라인 간 생검 중 선행하는 시점 이전 3개월간 안정적인 체중(< 5%의 변화로 정의됨)인 자, 제-7일 전 6개월 이내에 간 생검으로 확증된 간 섬유증(F1~F3 기 섬유증)을 동반한 비간경변성 NASH 를 진단받은 시험대상자, 스크리닝 시 실시한 MRI-PDFF 검사에서 ≥ 8%의 지방증을 보인 자 등이 대상자로 선정된다.
◆시험책임자
임싱시험 실시기관은 총 5곳이며 모두 소화기내과 교수가 참여한다.
고려대구로병원 김지훈 교수를 비롯해 건보공단 일산병원 이천균, 서울대병원 김윤준, 연세대세브란스병원 박준용, 서울시보라매병원 김원 교수가 약효와 안전성을 살핀다.
한미약품의 비알콜성 지방간염치료제 개발은 희귀환자들에게 희망을 주고 삶의 질 향상에 도움이 줄 예정이다. 특발성 폐 섬유증과 관련 동물모델에서도 항염증, 항성유화 효과를 확인한 바 있어 더욱 기대감을 주고 있어 앞으로의 연구개발 행보에 이목이 집중되고 있다.
