발사르탄 등 비의도적 불순물이 지속적으로 함유됨에 따른 수많은 의약품이 회수조치되는 등 적지않은 혼란이 지속되고 있다.
이에 식약처는 지난해 5000만원의 예산를 투입해 7개월간 '의약품 중 유해물질의 저감화 관리방안 마련을 위한 기획연구'를 진행, 중장기 연구전략 및 실행계획 로드맵을 마련했다.
연구 주관은 중앙대산학협력단(연구책임자 한상범)이 진행했으며 지난해 3월부터 9월까지 추진됐다.
협력단이 제시한 의약품 중 비의도적 불순물 안전관리 연구 로드맵의 경우 목표는 크게 의약품 중 비의도적 불순물의 저감화, 분석법 고도화, 가이드라인-사례집을 마련하는 것으로 설정했다.
우선적으로 추진할 전략은 크게 4개로 나뉜다. 그 첫번째는 발생인자 기반 불순물 생성률 연구를 진행한다. 실천과제는 1단계로 다빈도 의약품, 첨가제를 선택하고 기본적인 공정 조건을 선택한 후 2~3단계로 발생인자 변수-수준 결정과 공정단계별 전후 불순물 비교를, 여기에 원료의약품 합성 시약, 용매, 촉매 등 대상으로 반응조건을 선택하는 연구 진행을 제안했다.
저감화 대상 불순물 분석법 고도화의 경우 실천과제로 1단계는 구조가 다른 불순물 동시분석을, 1~2단계는 기존 nitrosamine 분석법의 개선을, 3단계에 NDSRI 불순물 분석법 개발을 제시했다. 여기에 아질산염 유도체방법 고도화를 1단계에, 2~3단계서 API와 첨가제 대상 아질산염 가스 chromatography법 개발을 제안했다.
항상화제 첨가 생성억제 연구의 경우 실천과제로는 1단계 비타민C, E, 아미노산 등 첨가와 첨가비율 기반 NDMA 생성억제 연구를 2단계까지, 2단계는 또 2종 이상 항산화제 조합에 따른 생성억제 연구를 진행할 것을 안으로 내놨다.
이밖에 가이드라인과 사례집 작성의 경우 실제사례 기반 원인규명-저감화 사례집과 발생원인 분류-저감화 공정 가이드라인 마련을 제시했다.
단계별 연구를 보다 자세히 보면 다음과 같다.
1단계의 경우 의약품 중 불순물 발생 인자별 생성률 평가의 경우 불순물별 발생 원인, 발생 인자 등에 대한 해외 동향 조사 및 발생 원인별 분류, 위해성 및 다소비, 필수의약품 등 고려한 대상 의약품과 불순물 목록 선정, 불순물 발생 가능성 높은 대표적인 의약품 제조 공정 및 합성 공정 조건 선정, 산·학·관 분야별 전문가 협의체 구성해 우선순위 검토가 포함돼 있다.
의약품 중 저감화 대상 불순물 분석법 고도화의 경우 의약품 중 구조가 다른 불순물들의 동시분석법 개발로 사르탄계열 의약품 중 니트로사민류 및 아지도불순물 동시분석, 기존에 보고된 니트로사민류 분석법의 재현성, 정확성 및 완건성 평가, 다빈도 첨가제 중 아질산염 분석법 개발 : 아질산염의 GC/MS 유도체화 방법 최적화가 들어가 있다.
의약품 중 불순물 발생 원인 규명 사례집 제시의 경우 불순물의 발생 원인 규명에 대한 실제 적용 사례 도출, 제약 산업계에서 직접 활용할 수 있는 불순물 발생 주의사항 등 사례집 제시가 있다.
의약품 중 불순물 발생 원인 평가 가이드라인 제시의 경우 도출된 불순물 발생 원인 규명 사례를 반영한 가이드라인 마련과 불순물의 발생 원인 분류 포함, 불순물 발생 원인 규명시 고려사항이 포함됐다.
그럼 2-3단계의 경우 불순물 발생 인자별 생성률 평가 및 불순물 발생 원인에 따른 저감화 방법이 제시된다. 발생 인자별, 인자의 농도별 통계적 실험방법을 활용한 발생 정도 평가와 생산 공정 전후로 생성률 비교 검토하여 최종적인 생성률 평가, 불순물 생성률 평가에 따른 정확한 발생 원인 규명, 발생 원인 제거 및 발생 인자 대체 등 구체적인 저감화 최적 조건 제시, 제조공정 및 합성공정 등의 생성 원인별 저감화 실험 적용이다.
여기에 의약품 중 저감화 대상 불순물 분석법 고도화의 경우 결핵치료제 원료 및 완제의약품 (리팜핀, 리파펜틴) 중 MNP, CPNP 통합분석법 개발, 제약산업계 현장의 수요 조사를 통한 기타의약품 중 불순물 동시분석법 개발, 기존에 보고된 니트로사민류 분석의 문제점을 개선하는 분석법 개발, 최적화한 GC/MS 분석법으로 부형제, 붕해제 등 다빈도 첨가제 중 아질산염 분석(락툴로오스, 크로스포비돈 등), NDSRI 불순물 분석법 개발로 분자량이 큰 다빈도의약품 대상으로, API와 NO-API 사이의 크로마토그래피 분리도 최대화 연구가 포함된다.
의약품 제형 개발에 항산화제(Vitamin C 등) 도입으로 저감화 연구의 경우 의약품 제제에 첨가할 수 있는 비타민 C, 비타민 E, 유기산, 아미노산 등의 항산화제 및 탄산나트륨 등의 중성화제 선정, 최대 적용양 검토하고, 항산화제 등의 비율에 따른 NDMA 생성 억제 효율 검토, 단일 적용 외 2종 이상의 항산화제 조합 및 첨가비율에 따른 생성 억제 효율 최적화가 들어간다.
최적화된 불순물 저감화 방법의 적용성 검토 및 불순물 저감화 사례집의 경우 불순물 저감화 방법 적용한 시제품 제조 및 모니터링, 저감화 방법, 저감화 확인 시험법 및 적용성 검토까지 과정에 대한 실제 실험 수행을 통한 사례 추가, 실제 수행한 저감화 방법에 대한 주의사항 등을 포함하여 제약산업계에서 활용할 수 있는 사례집이 제시된다.
의약품 중 불순물 저감화 가이드라인의 경우 도출된 의약품 중 불순물 저감화 사례를 반영한 가이드라인 마련, 제조공정 중 발생하는 불순물의 저감화 방법, 항산화제 등의 첨가로 불순물의 저감화 방법, 보관 등 환경 영향으로 발생된 불순물의 저감화 방법이 포함된다.
