원료의약품에 대한 불순문 관리에 대해 새로운 기준이 나왔다.
식약처는 지난 23일 '원료의약품 제조 및 품질관리기준 가이던스'를 통해 원료약의 불순물 GMP를 새롭게 정의했다. 이에 대한 개정안을 제시했다.
새롭게 추가된 내용을 보면 원료의약품 중 NDMA(N-니트로소디메틸아민), NDEA(N-니트로소디에틸아민) 등 불순물 관리를 통한 의약품 관리를 위해 품질위험관리 접근법에 따라 니트로소화합물 불순물 발생가능성 평가 및 시험검사를 실시하도록 했다. 필요한 경우 불순물 생성재발 방지를 위한 예방, 시정조치 등을 실시할 수 있디.
구체적으로는 발생가능성 평가와 시험검사, 예방 및 시정 조치가 반드시 필요하다.
먼저 발생가능성 평가와 관련해 원표약 제조공정 또는 물질 자체의 안정성 등의 영향으로 등 불순물 오염 가능성을 종합적으로 분석해 평가하고 NDMA 등 검출가능성이 우려되는 경우 시험검사를 실시해 배치간 NDMA 등 불순물 거출 결과 변동성이 있는 경우 경향 및 원인 분석을 실시하고 있다.
예방 및 시정 조치와 관련, 발생가능성 및 시험검사 결과 등에 따라 필요한 경우 원료변경, 공정개선 등 제조공정 변경, 불순물 관련 공정중검사 기준설정관리, 관리기준 설정 등의 조치를 실시했다,
NDMA 등 불순물 발생가능 원인에 여러 고려상항이 있었다.
2차, 3차 아민이나 4차 암모늄 존재 아래에서 아질산나트륨 혹은 다른 아질산염을 사용하는 경우, 2차 아민으로 분해될 수 있는 용매는 N,N-DMF, NMP, DMA 등이 있다.
또 2~3차 아민은 4차 암모늄인 tetrabutylammoium 혹은 일차아민인 monoethylamine의 분해물 또는 합성 불순물로서 생성될 수 있으며 원료약 제조공정에서 용매, 시약, 촉매 등 오염된 원료가 될 수 있다.
원료약 제조공정에서 오염된 원료 사용, 원료의 회수를 외부업체에 위탁해 여러 오염원에 노출성이 있는 경우, 출발물질 또는 중간체를 NDMA 생성가능성이 있는 공정이나 원료를 사용하는 판매자로부터 제공받는 경우, 원료약 제조공정의 마지막 단계에서 이전 단계 공정에서 비의도적으로 혼입된 니트로소화합물이 완전하게 제거되지 않는 경우, 생산라인 공유에 따른 교차오염 등이 이에 포함됐다.
이번 개정으로 최근 지속적으로 이슈화되고 있는 불순물 함유에 대해 앞으로 불식이 이뤄질 지 주목된다.
