유전자 변이로 암이 발생되는 유전자는 현재 8개(EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK, MET, RET, KRAS)다. 이중 RET유전자 변이는 비소세포폐암에서 2~6%, 갑상선 유두암의 경우 6~40% 정도로 발생되고 있다.  

환자군이 적었던 만큼 의료적 미충족 수요 또한 높았던 RET유전자 변이 영역에 새로운 표적치료제 레테브모(성분 셀퍼카티닙)가 등장했다. 

현재 레테브모는 ▲전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 성인 환자 ▲전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암이 있는 성인 및 만 12세 이상 소아 환자 ▲방사선 요오드에 불응하고, 이전 소라페닙 및 렌바티닙의 치료 경험이 있으며 전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET 융합-양성 갑상선암 성인 환자에 대한 적응증을 확보하고 있다. 

지난 3월 국내 허가당국으로부터 승인을 받은 표적항암제의 등장에 의료계는 환영하는 분위기다. 

미충족 수요를 채울 대안이 나타났기 때문. 다만 RET 변이 유전자를 찾기 위한 NGS라는 검진과 급여라는 허들은 남아 있다. 

25일 레테브모 허가 기념 미디어 세션에서 홍민희 연세암병원 종양내과 교수는 "임상을 통해 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자에서 유의미한 반응률을 확인한 것은 물론, 중추신경계 전이 환자에서 82%의 객관적 반응률을 보였다"면서 "이중 23%는 완전 반응에 도달해 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자를 위한 최초의 신약으로서 가치를 입증했다”고 평가했다. 

김원구 서울아산병원 내분비내과 교수는 "레테브모는 이전에 소라페닙 또는 렌바티닙 등 전신 치료 경험이 있는 RET 융합-양성 갑상선암 환자군에서 79%의 객관적 반응률을 확인했고, 이전에 반데타닙 또는 카보잔티닙 치료 경험이 없는 RET-변이 갑상선 수질암 환자군에서 73%, 치료 경험이 있는 환자군에서는 69%의 객관적 반응률을 확인해  RET 유전자 변이 암환자를 위한 새로운 정밀의료의 시대를 열었다"고 평가했다. 

레테브모, 비소세포폐암 2~6% 환자를 위한 항암제   

이날 홍민희 교수는 레테브모의 등장의 의미를 먼저 짚었다. 그는 "기존 약제들로는 RET에 사용되는 반데타닙, 카보잔티닙, 소라페닙, 렌바티닙 등 있다"면서 "표적항암제는 60% 이상 반응율을 보여야 하는데 이들은 최대 28% 수준을 보이는데 불과했다"고 설명했다. 

이어 "레테브모 허가 이전 국내에서는 RET 표적 치료제가 없었기 때문에 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자는 항암화학요법으로 치료를 받았다"면서 "특히 RET-융합 양성 비소세포폐암을 포함해 RET 변이가 있는 폐암 환자는 일반 폐암 환자보다 뇌 전이의 위험이 더 커 미충족 수요가 있었다"고 말했다. 

홍 교수의 설명에 따르면 RET 변이 4기 폐암 환자 중 암 진단 당시 뇌 전이를 동반하는 비율은 25%로, 전체 폐암 환자의 뇌 전이 진단율인 8~10%보다 두 배 이상 높다. 또 RET 변이 4기 폐암 환자가 일생동안 뇌 전이를 경험할 확률은 약 46%에 달했다. 

홍 교수는 레테브모 허가 기반이 된 LIBRETTO-001 임상을 소개하면서 "이전에 치료 경험이 없는 융합-양성 비소세포폐암 환자에서 레테브모의 객관적 반응률은 85%, 반응지속기간 중앙값에는 도달하지 않았다"면서 "치료경험이 있는 환자에게서도 객관적 반응률은 64%, 반응지속기간 중앙값은 17.5개월을 보였다"고 소개했다. 

중추신경계 전이 환자를 대상으로 한 결과를 보면 중추신경계 객관적 반응률은 82%였다. 이중 23%는 완전반응(CR)을 보였다.

모든 뇌 전이 환자의 중추신경계 무진행생존기간 중앙값은 13.7개월로 나타났다. 

홍 교수는 "이상반응은 경미한 정도의 입마름과 설사, 변비, 울렁증 등이 20~30%를 차지했고, 심각한 정도의 환자는 1~2% 수준, 약제중단 비율은 5% 정도였다"고 "예상보다 높지 않은 이상반응을 나타냈다"고 말했다. 

갑상선암 치료에서 레테브모의 임상적 혜택을 주제로 발표한 김원구 서울아산병원 내분비내과 교수는 "레테브모는 이전에 소라페닙 또는 렌바티닙 등 전신 치료 경험이 있는 RET 융합-양성 갑상선암 환자군에서 79%의 객관적 반응률을 확인했고, 이전에 반데타닙 또는 카보잔티닙 치료 경험이 없는 RET-변이 갑상선 수질암 환자군에서 73%, 치료 경험이 있는 환자군에서는 69%의 객관적 반응률을 확인해  RET 유전자 변이 암환자를 위한 새로운 정밀의료의 시대를 열었다"고 평가했다. 

그는 "갑상선암은 착한암으로 알려져 있으나 원격전이가 되면 10년 생존율이 40%에 불과하다. 방사선 요오드 치료 실패할 경우 10%만이 생존한다"면서 "모든 갑상선 암이 예후가 좋은 것은 아니다. 전이와 방사선 치료에 효과가 없으면 예후가 나쁘다"고 강조했다. 

김 교수는 "갑상선 유두암 환자 중 6.8~40%에서 RET 융합 변이가 나타나는데 유전성 갑상선 수질암의 98%에서, 산발성 갑상선 수질암의 40~50%에서 RET 돌연변이가 나타난다"고 설명했다. 

그는 LIBRETTO-001임상에서 RET 융합-양성 갑상선암에 대한 연구 결과를 소개하면서 "이전에 소라페닙과 렌바티닙으로 치료 경험이 있는 환자에서 레테브모의 객관적 반응률은 79%, 반응지속기간의 중앙값은 18.4개월을, 무진행생존기간 중앙값은 20.1개월로 나타났다"면서 "반데타닙 또는 카보잔티닙 치료 경험이 없는 RET-변이 갑상선 수질암 환자에서 객관적 반응률은 73%, 이 중 11%의 환자는 완전 반응을 보였다"고 소개했다.

그러면서 "해당 환자군에서 반응지속기간 중앙값은 22개월, 무진행생존기간은 23.6개월을 나타냈다"면서 "우려했던 이상반응도 대부분 경미한 수준이었다"고 덧붙였다.

김 교수는 또 "대부분의 이상반응은 낮은 등급이었고, 레테브모 투여로 인한 중단 비율은 2% 수준이었다"고 설명했다. 

현재 RET 유전자 변이를 진단하는 방법으로는 NGS(차세대 염기서열 분석)이 사용되고 있다. 

레테브모 역시 RET 유전자 변이를 보유한 환자 치료를 위해 투여 전 NGS 검사를 시행해야 한다. 

NGS는 표적항암제 유전자 확인을 위해 사용되는 검사법으로 검사 결과를 확인하는데까지 최소 2주에서 8주가 소요되는 것으로 알려져 있다. 현재 보험 체계 내에서 환자들은 50% 본인 부담을 지고 있다. 

강동수 한국릴리 항암사업부 마케팅 과장은 “NGS는 우수한 민감도와 특이도를 가지고 있어 RET 변이와 같은 새로운 바이오마커를 검사할 수 있는 효율적인 검사 방법"이라면서 "RET 융합 변이와 점 돌연변이를 한 번에 발견할 수 있어 RET 유전자 변이 확인에 효과적인 진단 도구로 평가된다"고 설명했다.

이어 "ESMO에서도 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 NGS 검사를 통해 RET와 같은 레벨1 변이를 평가하도록 권고하고 있다"고 덧붙였다. 

다만 NGS의 진단의 비용문제와 진단까지의 시간 소요가 문제점으로 지적됐다.

홍민희 교수는 "비소세포폐암은 가장 공격적인 암종으로 NSG 결과를 무작정 기다릴 수는 없다"면서 "보통은 환자 치료를 바로 할 수 밖에 없는 상황"이라고 설명했다. 

그는 "기존 치료법을 하고 나서 2차 치료로 하면 모든 항암제는 반응률이 떨어진다"면서 "그러기 때문에 NGS 결과를 빨리 얻어내야 한다. 환자가 1~2기에 NGS 결과를 미리 확보하고 치료하면 좋을 것 같다"고 말했다. 

김 교수는 "갑상선암의 경우 4주 정도 치료를 기다리는 것 자체가 환자 예후에 큰 영향을 미치지 않는다"면서 "치료 지연에 따른 우려는 하고 있지 않지만, 보험적용이 확대되면 더 많은 환자들이 혜택을 볼 수 있을 것"이라고 전했다.