다발성골수종 CAR-세포치료제 카빅티와 아베크마의 전진배치를 위한 승인신청건에 대한 FDA의 우려사항은 표준요법 대조군 대비 더 높은 부작용 사망률과 조기 사망률이다.
14일 자문위원회 개최에 앞서 FDA가 공개한 브리핑 문서에 따르면 다발성골수종 2~3차요법에 대한 카빅티와 아베크마의 추가적응증 승인신청 관련 FDA는 표준요법 대비 높은 부작용사망률, 장기적으로 전체생존의 이점의 부족과 불완전한 통계해석, 투약 초기 높은 사망률 등에 대해 우려가 제기됐다.
즉 최근 2차암 관련 CAR-T 세포치료제에 대한 박스형 경고(블랙박스)의 문제가 아닌 낮은 전체생존 이점에 대한 우려사항이 자문위 개최 사유다.
우선 카빅티의 승인신청 기반 CARTITUDE-4(NCT04181827) 3상 관련 다잘렉스와 레블리미드 등 표준요법 대비 무진행생존의 이점에도 불구, 전체생존 데이터는 11개월차까지 카빅티군의 표준요법 대비 낮게 유지된다는 점을 지적했다.
또한 표준요법 환자군 전체생존 중앙값 추정치는 분석가능 마지막 환자가 26.7개월 사망, 전체생존율이 0%로 떨어진 상태에서 분석된 만큼 전체생존의 이점에 대한 해석은 신뢰도가 낮다는 점도 우려했다.
이외 사망으로 이어진 이상반응은 카빅티(N=188)군에서 20명(11%)로 대조군(n=208)에서는 16명(8%)로 더 높았다. 별도로 FDA가 기간별로 사망위험을 특성화하기 위해 추가 분석을 진행한 결과에서도 최초 10개월까지는 카빅티가 표준요법 대비 이상반응으로 인한 사망위험이 더 높은 것으로 분석됐다.
이어 아베크마의 승인신청 기반 KarMMa 3(NCT03651128) 3상 역시 5가지 표준요법을 대조군으로 진행한 임상으로 조기사망률과 함께 추가제출한 데이터를 통해 분석한 전체생존의 불분명한 이점이 문제로 지적됐다.
높은 객관적반응률과 무진행 생존의 이점에도 불구 추가 데이터를 기반으로 FDA가 분석한 전체생존의 이점은 표준요법 대비 통계적 유의성을 담보하지 못했다고 설명했다. 최종적으로 HR 값은 1.012이다.
아베크마 역시 높은 초기사망률에 대해 우려했는데 9개월까지 표준요법대비 HR값은 1.65로 높았다. 특히 투약후 3개월까지 HR값은 2.41로 사망의 위험이 표준요법 대비해 2배이상 높았다. 생존한 환자의 경우 12개월 이후부터 전체생존의 이점을 보여줬다.
반면 카빅티 대비 이상반응에 따른 사망률에는 대조군 대비 큰 차이는 없었으며 핵심은 높은 초기사망률과 전체생존 이점의 부족이 우려사항이었다.
간략히 설명하면 두품목간의 임상결과에 대한 분석의 차이는 있으나 표준요법 대비 CAR-T 초기치료 도입은 투약시 조기 사망하지 않는 경우에 한해서만 전체생존의 연장의 이점을 제시한다는 점에서 위험대비 이익에 대한 불확실성이 지적을 받았다. 다만 2차암의 경우 카빅티 분석사례에서만 공개됐는데 표준요법 대비해서는 낮은 수준이었다.
한편 15일 FDA는 자문위원회를 개최, 카빅티와 아베크마의 다발성골수종 치료요법의 전진배치에 대한 승인 권고여부를 논의할 예정이다.
