사노피는 꾸준한 인수와 합병이라는 행적을 통해 현재의 모습을 갖추게 됐다. 당뇨를 포함한 만성질환과 백신에 강력한 지배력을 보였던 회사는 어느덧 희귀질환과 면역질환에 초점을 맞추는 회사로 변모했고 이러한 흐름에 맞춰 희귀난치질환 영역의 새로운 신약들을 꾸준히 선보이고 있다. 

최근에 등장하며 주목을 받은 제품은 '폼페병'을 치료하는 넥스비아자임(성분 아발글루코시다제 알파)이다. 이미 마이오자임이라는 약물을 보유한 사노피는 이를 뛰어 넘는 넥스비아자임을 국내 시장에 들이면서 새로운 기록들을 써내려 가고 있다.  

FDA에서도 허가 받지 않는 적응증인 '영아 발병형 폼페병(Infantile-Onset Pompe Disease, IOPD)'의 식약처 허가를 먼저 받아냈고, 급여 역시 허가 이후 6개월이 되는 시점에 진입하는 쾌거를 이뤘냈다. 이 모든 기록 속엔 사노피 각 부서의 유기적인 화합과 관계 기관의 적극적이고 획기적인 협력, 그리고 약제의 임상적 유용성이 주요했다. 

이처럼 폼페병이라는 영역에 새로운 치료제인 넥스비아자임의 등장은 시기와 환경이 적절히 맞춰져 국내 환자들에게 더 빠르게 보급되는 결과를 낳았다. 

뉴스더보이스는 무엇보다 빠른 치료를 통한 증상 관리가 중요한 폼페병의 새로운 옵션, 넥스비아자임을 국내 도입하는데 한 축을 담당한 조인수 사노피 아벤티스 코리아 의학부 이사를 만나 '희귀질환 치료제의 개발과 허가, 그리고 급여 도전까지의 여정'을 들어 봤다.  

-먼저 폼페병에 대한 설명을 부탁드린다. 

폼페병은 근육 손상이 유발되는 진행성 신경근육질환이다. 근육 손상이 유발되는 여러 신경계 질환들이 있지만 폼페병은 그 원인이 명확함에도 임상 증상만으로는 진단이 어렵고 유병률도 극히 낮은 희귀질환이다.

폼페병은 리소좀 내 당원(Glycogen)을 분해하는 효소 GAA(acid α-glucosidase)의 유전자 변이로 인해 GAA 효소 기능의 저하 혹은 결핍으로 발생하는데, 이 효소가 부족하면 분해돼야 할 글리코겐이 세포 내 리소좀이라는 소기관에 축적돼 근육손상을 유발한다. 발현 시기와 증상의 정도에 따라 영아 발현형 폼페병(IOPD)과 후기 발현형 폼페병(LOPD, Late Onset Pompe Disease)으로 구분된다. 유병률은 보고에 따라 다르지만, IOPD는 3만 5천  명에서 13만 8천 명 당 1명, LOPD는  5만 7천 명 당 1명 정도로 추정된다.

폼페병은 1930년대에 처음 보고됐고 30년 후인 1960년대에 원인이 밝혀졌지만, 2006년에 최초의 효소대체요법 치료제인 마이오자임이 개발되면서 비로소 치료가 가능한 질환이 됐다.

-폼페병은 조기에 치료를 시작하는 것이 중요한 특별한 이유가 있는가?

후기 발현형 폼페병(LOPD)은 GAA 유전자 변이가 있더라도 잔존 효소가 어느 정도 역할을 해줄 경우, 증상이 천천히 진행된다. 반면 영아 발현형 폼페병(IOPD)는 효소의 활성이 1% 이하이거나 아예 없는 상태로, 증상도 심하게 나타나고 진행 속도도 빠르다. IOPD 환자는 증상이 나타난 뒤 치료를 바로 시작하지 않으면 1~2년 안에 사망에 이른다. 조기 치료는 특히 IOPD 환자에게는 삶의 질을 떠나 생존기간을 연장시킬 수 있는 의학적 조치이다.

-사노피는 폼페병 치료제 마이오자임을 보유한 회사다. 넥스비아자임을 새롭게 출시한 배경은 무엇인가?

마이오자임은 실제 임상시험에서 20mg과 40mg 2가지 용량을 사용했다. 그러나 증량한다고 해서 더 큰 효과가 입증되지 않았다. 마이오자임 20mg 단일 용량으로 폼페병 환자를 충분히 치료할 수 있을지에 대한 고민이 지속되는 가운데, 마이오자임 투여 3년에서 5년이 지나가는 시점에서 리얼 월드 데이터를 분석한 결과 대부분의 환자들이 임상적인 저하를 경험하기 시작한 것으로 나타났다. 마이오자임 도입 후 폼페병 환자들이 삶의 질이 크게 개선되고 수명 연장도 획기적으로 늘어난 것은 사실이지만, 여전히 미충족 수요는 존재했다. 

출시된 지 10년이 된 시점에서 글로벌 폼페 레지스트리 분석을 통해 52%의 환자들이 현재 수준을 유지하고 있었고, 나머지 48% 환자는 치료 이전보다 예후가 더 안 좋아지는 임상적 저하가 온 것을 확인할 수 있었다. 국내 의료진도 이와 같은 경험을 하고 있어 새로운 의학적 중재가 필요한 시기가 온 것 같다고 의견을 주셨다. 

마이오자임 40mg이 추가적인 임상적 개선을 보여주지 못한 결과를 통해서 사노피는 마이오자임이 도입된 직후부터 그 다음을 준비하고 있었다. 임상적 저하의 가장 큰 원인은 바로 치료 효소가 충분히 세포에 전달되지 않았기 때문으로, 더 많은 효소가 세포에 침투할 수 있도록, 효소 표면에 만노스 6-인산(M6P)을 과발현시키는 기술을 개발했다. 기존보다 많은 효소가 세포에 침투할 수 있으면서도 같은 용량으로도 더 좋은 효과를 발휘할 수 있을 것이란 가설로 시작해 M6P가 15배가 많은 치료제를 개발하게 됐고, 그것이 넥스비아자임이다. 실제로 이러한 가설이 기전으로 끝나지 않고, 실제 임상적 예후까지 개선시키는 것을 확인하면서 넥스비아자임이 탄생했다. 

-15배라는 것이 증상 개선에 적절한 수치인 것인가?

전임상 단계에서 M6P를 다양한 비율로 추가하는 많은 시도가 있었으나 효소 표면에 리간드를 과발현시키는 공정이 간단하지는 않다. 퀄리티를 유지하면서 최적의 용량을 만드는 것이 15배의 세팅이었고, 이 세팅이 충분한 임상적 결과를 가져올 것이라는 것은 임상시험 전에는 알 수 없었다. 

또 M6P를 과발현 시키는 것은 안전성 측면에서도 중요하다. 보통 생물의약품의 경우, 면역원성을 가장 많이 우려하는 데 넥스비아자임은 마이오자임 대비 면역원성 프로파일이 더 좋아졌고, 이 부분은 의료진들이 새로운 치료제를 선택하는 부담을 줄여줄 것이라 생각한다. 개선된 안전성 프로파일을 보이는 이유에 대해서는 여러 가지 가설이 있다. 그중 하나는 리간드들이 효소를 둘러싸고 있으니 항체가 생기더라도 단백질 효소에 달라붙지 못한다는 것이다. 이를 마스킹 이펙트(Masking Effect), 가면 효과라고 하는 데 이와 같은 면역원성 개선은 마이오자임에서 시도할 수 없었던 증량을 가능하게 했다.

-넥스비아자임이 국내 허가를 받은 지 6개월 만에 급여가 적용됐다. 비결이 궁금하다. 

FDA를 비롯해 국내 식약처, 심평원 등 규제기관들은 약물이 환자에게 얼마나 효과가 있는지 충분한 시간을 갖고 판단한다. 사노피는 넥스비아자임의 임상연구에서 확인된 통계적 유효성뿐만 아니라 임상적 유효성을 함께 판단하기 위해 전문의료진, 학회 교수님들의 의견을 지속적으로 경청했다.

또 허가 전 임상시험 의약품의 치료목적 사용제도를 통한 넥스비아자임의 실제 치료 결과를 의료진과 함께 해외 학회에 발표하면서, 국내 실제 치료 사례를 체계적으로 정리했다. 규제기관이 궁금해하는 여러 질문에 대해서는 본사와 추가적인 분석을 진행했으며, 필요하면 다른 나라의 근거를 확보해 자료를 보완했다. 이런 다각적인 노력을 통해 넥스비아자임은 마이오자임 대비 제제학적 개선 및 진보성을 인정받아 개량생물의약품으로 허가됐다.

우리나라는 국내 환자들의 의약품에 대한 접근성을 높이기 위해 다양한 허가급여트랙을 마련하고 있다. 넥스비아자임은 마이오자임 대비 환자의 삶을 더욱 개선시킬 수 있는 혁신적인 치료제인 것은 분명하다. 동시에 효소대체요법으로 마이오자임과 동일한 기전을 가지되, 효소의 세포 전달을 극대화한 제제학적 개선이 두드러져 개량생물의약품의 지위를 확보했다. 우리나라는 개량생물의약품에 대해 급여 접근성이 매우 빠르다. 이런 임상적 결과와 제도 덕에 환자와 의료진에게 빠르게 넥스비아자임을 선보일 수 있었다. 이러한 과정에서 사노피 메디컬팀, RA팀, MA팀 등 많은 유관 부서에서 넥스비아자임의 허가와 급여를 위해 각자의 역할을 유기적으로 수행했다.

-미국보다 한국이 더 빨리 IOPD 환자들에 대해 허가를 받았다. 

폼페병과 같은 희귀질환은 국가마다 치료 및 진료 현장이 다르다. 다국적 제약사 특성상 본사 정책이 있다고 하더라도 실제 국가별 특수성은 해당 지사에서만 알 수 있다. 넥스비아자임의 LOPD 3상 결과가 나오고, IOPD의 2상 결과만 가지고 있을 때, 국내 폼페병 진료 환경과 환자의 역학적인 특수성을 잘 이해하는 전문성 있는 팀이 모여 학회와 교수님의 의견을 지속 경청했다. 그 결과 국내 상황을 고려했을 때 현재의 임상 근거들로도 충분히 IOPD 환자를 치료할 수 있다는 의학적 판단이 내려졌다. 규제기관에서도 이러한 분석에 동의했다고 생각한다.

희귀질환 치료제 개발과 허가를 위한 과정에서 네 가지를 강조하고 싶다. 첫 번째는 사이언스이다. 다시 말해 탄탄한 과학적 기반이다. 타당한 기전과 과학적 기반으로 질병을 표적 하는 것이 중요하다. 두 번째는 기전을 구현할 수 있는 적합한 모달리티(Modality)를 도입하는 것이다. 세 번째는 임상시험 계획이다. 넥스비아자임 임상의 경우, 6분 걷기 테스트와 노력성 폐활량 중 어느 것을 1차 평가 지표로 할 것인지에 대한 고민이 많았다.

전통적으로 신경근육질환 치료제의 임상에서 1차 평가지표는 6분 걷기 테스트가 많았다. 그런데 실제로 환자의 생명을 연장시킬 수 있는 것은 호흡 기능이기 때문에 넥스비아자임은 노력성 폐활량을 1차 평가 지표로 정했고, 희귀질환임에도 불구하고 무작위 배정의 대규모 확증 임상시험을 진행했다. 

네 번째는 바로 협업과 연대이다. 회사가 할 수 있는 일은 임상시험을 통해 치료제의 통계적 유효성을 밝히는 것이다. 대부분의 질환이 그렇지만 특히 희귀질환은 임상시험 데이터만으로 모든 것을 설명하기 어렵다. 또한 임상시험의 결과에 대한 의학적 의미를 판단하는 것은 전문 의료진들의 몫이다. 이를 임상적 유효성이라고 할 수 있다. 규제기관들은 회사나 치료제의 과학적 기반과 혁신성만으로 약물을 허가하지는 않는다. 따라서 국내 상황에 맞는 데이터와 의료진의 판단이 함께 반영될 수 있는 자료가 마련돼야 한다. 넥스비아자임은 이 네 가지 요소가 모두 잘 맞아떨어진 사례라고 말씀드릴 수 있겠다.

이러한 논의 과정에서 우리나라 규제기관이 데이터를 바라보는 관점이 매우 날카롭고 예리하다는 것을 느꼈다. 아울러, 이번 넥스비아자임 허가 및 급여 적용 과정에서도 건설적인 피드백을 많이 받을 수 있었다. 규제기관들과 커뮤니케이션을 하면서 추가로 필요한 데이터를 다시 구성하고, 본사에서는 새로운 분석을 진행하는 등의 다양한 검토 과정을 거쳤다. 앞으로도 많은 새로운 치료제가 국내에 도입될 텐데, 이러한 과정은 좋은 치료제가 우리나라에 안착하기 위한, 나아가 국내 제약사가 개발한 치료제가 글로벌 진출하기 위한 꼭 필요한 경험이라 생각한다. 

-마이오자임 투여 환자들이 넥스비아자임으로 교차투여가 가능한지도 궁금하다. 

실제로 많은 의료진과 규제 기관도 궁금해했던 사안이다. COMET 임상에 참여한 LOPD 환자는 기존에 마이오자임을 투여받던 환자가 아닌 새로 진단된 환자들이었고 마이오자임과 넥스비아자임을 무작위 배정받았다. 따라서 교차투여했을 때의 예후에 대한 임상 데이터라고는 할 수 없다. 다만 마이오자임과 넥스비아자임 모두 기본적으로 효소 대체 요법 치료제이고 본질적으로 효소 활성 역할을 하고 있는 효소가 100% 동일하다. 

넥스비아자임을 개량생물의약품이라고 하는 것도 그 이유이다. 두 치료제의 아미노산 서열은 동일하지만 넥스비아자임은 세포의 침투력을 높이기 위해서 세포막 수용체의 리간드인 M6P를 과발현시킨 치료제로 더 좋은 효능을 발휘하게 된다. COMET 3상 연구를 통해 본 질문에 대한 답변을 하지는 못하지만, 이미 허가를 받은 많은 나라, 혹은 임상시험용 의약품의 치료목적사용을 통해 교차 투여를 해도 효과와 안전성을 모두 기대할 수 있다는 것이 실 사용 근거(Real World Evidence)들을 통해 입증됐다. 

동시에 사노피에서 Baby-COMET이라고 하는 IOPD 환자 대상 3상 임상을 진행하고 있다. 특이하게도 Baby-COMET은 3상 확증 임상시험이지만 대조군을 두고 있지 않다. 이런 임상이 가능한 이유는 마이오자임보다 넥스비아자임이 더 우수하다는 데이터가 이미 충분하다는 것을 규제기관이 인정한 것이나 마찬가지이다. 임상에서 마이오자임과 넥스비아자임을 무작위 배정하면, 오히려 마이오자임을 투여받아야 하는 윤리적인 문제가 발생한다고 판단했기 때문이다. 

이에, 마이오자임과의 비교 없이 오로지 넥스비아자임에 대한 투여를 통해 시간에 따른 환자의 예후를 보라는 것이 현재 FDA의 판단이고, 데이터가 나오면 우리나라에서도 확증 임상시험 데이터를 제시할 수 있을 것으로 예상한다. Baby-COMET은 5년 간 진행되는 임상으로 지난해 말에 시작했다.

-COMET 3상 연구에 대해 소개해 달라. 

COMET 3상 연구는 LOPD 환자를 대상으로 진행했다. 1차 평가 지표인 노력성폐활량(FVC, Forced Vital Capacity)이 마이오자임 대비 2.4% 개선되며 비열등성이 입증됐다. 활성대조군, 즉 위약이 아닌 기존 치료제와 비교 임상 시 비열등성만으로 약제의 유효성을 평가할 수 있는데, 2.4%는 통계적 우월성을 나타내는 수치가 아니지만, 6분 걷기 테스트에서는 마이오자임 대비 넥스비아자임을 투여받은 LOPD 환자는 30m를 더 걸었다. 또한, 다른 신경근육질환들의 치료 개선 상태를 볼 수 있는 평가 지표들도 모두 임상적으로 의미 있는 추가적인 개선을 입증했다. 이러한 근거는 넥스비아자임 투약 시 더 나은 예후를 기대할 수 있다는 것을 보여준다. 

IOPD 환자를 대상으로 한 Mini-COMET 2상 임상 연구에서는 1, 2차 평가 지표인 안전성과 내약성 및 유효성을 확인했다. 넥스비아자임은 LOPD와 IOPD 환자 모두에서 효과와 안전성을 입증하며 우리나라에서는 두 환자군 전체를 대상으로 투약할  수 있도록 허가됐다. 체중을 기준으로 kg당 20mg을 투약하는데, 넥스비아자임은 IOPD 환자를 대상으로는 투약 중 불충분한 반응이 나타나면 용량을 증량할 수 있는 장점이 있어 마이오자임보다 다양한 옵션을 가지고 치료할 수 있는 기회가 생긴 셈이다. 

치료에 적합한 환자군을 판단하는 데 가장 중요한 것은 실제 진료 현장에서 환자의 개별적인 특성들에 따른 의료진의 의학적 판단일 것이다. 근거는 충분히 확보됐기 때문에 의료진의 판단 하에 마이오자임을 투여받던 환자들도 넥스비아자임으로 교차 투여하는 것을 고려할 수 있다. 

-폼페병과 관련해 후속 약제를 연구 추이도 궁금하다. 

본사에서 폼페병 파이프라인을 보유한 여러 회사와 협력을 하고 있다. 이미 공개된 바와 같이, 현재는 효소 대체 요법이 아닌 기질 감소 요법(SRT, substrat reduction therapy), 즉 GAA 효소의 기질이 축적되지 않도록 그 기질 자체의 전구 물질의 생산량을 조절하는 약물 개발사와 협업 중이다.
이외 폼페병은 유전자에 문제가 생겨서 나타나는 질환이기 때문에 유전자 치료제에도 관심이 많다. 유전자 치료제를 도입하기 위해 AAV 기반 유전자 치료제 플랫폼도 도입돼 있어서 유전자 치료제를 통한 폼페병 치료 접근법들도 논의될 수 있을 것이라 본다. 아직은 구체적인 임상 계획들이 잡혀 있지 않아서 많은 부분을 말씀드리기 어렵지만 새로운 모달리티, 기전들을 확보하고, 임상시험 디자인, 협업까지 갈 수 있는 성과가 나올 것으로 예상하고 있다. 

-이번 인터뷰를 통해 가장 전하고 싶은 메시지가 있다면? 

희귀질환 환자들에게 삼중고가 있다고 한다. 첫 번째는 진단이다. 두 번째는 치료제의 부재다. 세 번째는 치료제의 급여다. 그래서 이런 삼중고를 다각도로 해결할 수 있도록 회사, 의료진, 학회, 환자단체, 규제기관 등 관련 기관이 함께 논의할 수 있는 기회들이 많았으면 한다.

많은 대형 제약사에서 최근 3~4년 사이 희귀질환에 관심을 가지고 초대형 M&A를 진행했는데 그 롤모델이 사노피다. 알려진 바와 같이 사노피 희귀질환 부서의 전신은 희귀질환 전문 회사였던 젠자임이다. 젠자임은 1983년도에 미국 희귀의약품법(Orphan Drug Act of 1983) 하에서 환자 1명을 위한 최초의 효소 치료제를 개발했던 회사이다. 2011년 사노피가 젠자임을 인수한 것을 기점으로 많은 기업이, 희귀질환 분야의 소외된 환자를 위해 그 역할을 다하고 있다는 점을 알려드리고 싶다.

희귀질환분야는 헬스케어 섹터에서 다양한 혁신이 시도되는 분야이기도 하다. 희귀질환의 특성상 가상 대조군, 실사용근거(Real World Evidence)와 같은 새롭고 혁신적인 디자인의 임상시험이 활발하게 이뤄지고 있고, 단일 유전자 질환이 많은 만큼 다양한 유전자 치료제가 우선적으로 선보이는 분야이기도 하다. 사노피는 이러한 희귀질환치료제 분야에서 리더십, 역량, 노하우를 가지고 있고 계속적으로 과학계와 협업해 맡은 역할을 다하겠다는 말을 하고 싶다. 희귀질환이 새로운 시도와 혁신을 시험하는 무대가 되고 있다. 산업의 성장과 혁신의 최종 혜택은 결국 환자에게 향한다.

Rare is not rare라는 말이 있듯이 희귀질환 환자 수를 합치면 3~4억 명 정도이고, 이 수를 나라로 치면 세계에서 4번째로 인구가 많은 나라가 된다고 한다. 때문에 글로벌 시장 규모로 2030년까지 약 700조 시장을 예상하기도 한다. 이건 항암제와 비슷한 규모이다. 그러나 각각의 질환은 굉장히 작은 규모이고 진단, 치료, 급여, 기술 면에서 많은 변화와 혁신은 여전히 필요하다. 따라서 관련 업계와 규제기관이 이러한 흐름 속에서 어떤 고민을 해야 될 것인가를 논의할 기회가 많이 있었으면 좋겠다.

-이사님의 개인적인 목표가 있다면 말씀 부탁드린다.

신경질환을 전공하면서 신경세포가 죽는 과정과 살리기 위한 유전자 치료제에 대한 기초 연구를 진행했었다. 이런 기초 연구를 공부하던 시기에 배웠던 과학이 15년 뒤인 지금 실제로 임상 단계까지 온 것을 현장에서 보고 있다. 개인적으로 실험실에서만 보던 다양한 이슈가 현재 임상에서 환자의 치료에 대해 논의되는 것을 보면 내가 하는 일이 환자를 위한 역할에 가까워졌다는 생각에 의미와 보람을 느끼고 있다. 전주기(Life Cycle)에 대한 경험을 바탕으로 좀 더 많은 치료제가 사노피를 통해 우리나라에 혁신적인 루트로 도입돼 많은 환자들에게 치료 혜택을 전할 수 있도록 기여하고 싶다.