릴리, Lp(a)에 진심...웟샷·연1회·경구 3종 모두 등판
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릴리, Lp(a)에 진심...웟샷·연1회·경구 3종 모두 등판
  • 주경준 기자
  • 승인 2023.11.16 06:44
  • 댓글 0
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경구 무발라플린 이어 레포디시란·VERVE-101 1상 결과 공유

릴리는 LDL 콜레스테롤의 변형 지질단백질인 Lp(a)를 표적으로 한 경구, 연1회 주사, 원샷치료제 후보 3종의 초기 임상결과가 발표됐다.

심혈관질환의 예방 및 감소에 초점을 맞춘 제품군으로 성분명과 개발명은 경구 소분자 무발라플린(Muvalaplin), siRNA 피하주사제 레포디시란(Lepodisiran), 유전자 편집 정맥주사제 VERVE-101 등이다.

저밀도 지질단백질(LDL) 콜레스테롤 수치의 억제에도 불구 죽상동맥경화성 심혈관 질환사건의 발생가능성이 상존하며 이같은 잠재적 위험요소와 연관된 바이오마커중 하나인 지질단백질인 Lp(a)를 직간접적으로 표적으로 삼고 개발되는 제품군이다.

릴리와 협업사중 하나인 버브사는 지난 12일 레포디시란과 VERVE-101의 1상 임상결과를 미국심장학회 학술대회를 통해 발표했다. 앞서 경구제제로 개발중인 무발라플린의 1상 결과는 지난 8월 공개된 바 있다.  

Lp(a) 생성 관여 siRNA 레포디시란

2018부터 디서나Dicerna) 파마슈티컬즈와 협업을 통해 개발중이다. 디서나는 이후 21년 노보노디스크에 인수됐다. 당뇨병과 비만치료제 등에서 직접적인 경쟁관계이나 판권을 확보한 릴리와 원개발사를 인수한 노보의 협업이 이뤄지는 후보약물이다.

1상(NCT04914546)은 48명의 Lp(a) 수치가 75nmol/L 이상으로 높은 건강한 참가자를 대상으로 미국과 싱가폴에서 진행됐다. 독특하게 B군의 경우 모두 일본인으로 구성, 임상이 진행됐다.

평가변수로 살핀 혈청 Lp(a) 수치는 용량의존적으로 감소효과가 컸다.  4, 12, 32, 96, 304, 608mg 등 6개 용량이 투약됐으며 최고용량에서 281일차까지 97%의 농도 감소를 보였으며 위약군은 5% 감소했다.

최고용량군에서 337일차에도 94%의 Lp(a)의 농도감소상태를 유지했다. 즉 연 1회 투약 가능성을 제시했다.

1건의 심각한 부작용이 보고됐으며 연구진은 1상 설계상 안전성을 종합적으로 판단할 수는 없다며 오랜기간 지질단백질(a) 감소효가를 확인한 만큼 추가연구가 필요하다고 밝혔다.

개발경쟁에서 조금 더 앞서 있는 siRNA 제제로는 암젠의 올파시란(Olpasiran)이 있다. 2상연장 연구에서 거의 1년간 Lp(a)의 수치를 낮췄다고 지난 유럽심장학회(ESC)를 통해 발표한 바 있다.

경쟁영역을 주사제형으로 넓히면  바티스와 아이오니스의 펠라카르센(Pelacarsen)이 개발경쟁에서 가장 앞선다. 올리고뉴클레오타이드(ASO) 약물로 주1회 투약받는다.  초기임상 데이터로 의미를 두지는 못하나 효과는 siRNA 약간 낮게 보고됐다.

PCSK9 유전자 억제 원샷 'VERVE-101'

릴리와 올해 6월부터 연구개발 협업을 진행하고 있는 미국소재 버브(Verve) 테라퓨틱스가 VERVE-101의 1상 결과가 공유됐다.

VERVE-101는 DNA 염기편집을 통해 PCSK9 유전자의 생성을 차단도록한 원샷 유전자 편집 치료제 후보다. 결과적으로 LDL-C와 Lp(a)을 둘 다 억제토록 고안됐다. 작용기전은 다르나 심혈관 사건의 위험감소라는 개발 방향성을 같다.

heart-1 1b상(NCT05398029)에서 분석가능한 10명이 평가됐다. 이들은 저용량과 잠재적인 치료용량(0.45 mg/kg 또는 0.6 mg/kg)을 투약받았다. 평가가능한 0.45mg/kg 투약군 2명에서 시간당 평균 혈액내 PCSK9 단백질 농도가 59%와 84% 줄었고 0.6 mg/kg은 47%로 감소했다.

LDL-C는 최고용량에서 가장 많은 55% 감소했으며 180일동안 효과가 지속됐다. 다만 2명이 심각한 부작용을 보였으며 이중 약물관련된 것으로 평가된 1명은 투약 다음날 3등급의 심근경색을 보였다. 

투약 모든 환자가 심각하거나 덜 심각한 수준의 이상반응을 보여 기대 보다는 우려스런 대목이 있다. FDA로 부터 임상 승인을 받지 못해 지금까지  영국과 뉴질랜드에서 진행됐으나 최근 FDA 임상승인으로 미국내 임상도 진행한다는 계획이다.

또 유전자 편집 방식에 약간의 차이 갖는 비슷한 기전의  VERVE-102, VERVE-201 등 후발라인업도 구축되어 있어 이상반응에 대한 문제 해결의 여지를 두고 있다.

1일 1회 경구 투약 소분자제제 무발라플린

현재 개발중인 약물중 유일하게 경구옵션이라는 차별점을 갖는다. 8월 자마(JAMA)를 통해 1상 결과가 발표됐다.

1상(NCT04472676)에서 위약대비 Lp(a) 감소폭은 63~65%. 114명의 참가자 중 90% 이상이 50mg/dL 미만의 혈장 Lp(a) 수치를 달성했다. Lp(a) 감소는 주사제형에 비해 낮지만 이상반응에서 확실한 이점을 보이는 초기 임상 데이터를 제시했다.

무발라플린은 아포지단백질(a)과 아포지단백질(B) 사이의 공유 결합을 파괴하여 Lp(a)의 생성을 억제하는 기전으로 릴리는 게임체인저가 될 가능성이 높은 제품으로 기대했다. 시장 역시 높은 약가의 주사제형보다는 상업적 성공 가능성을 높고 보고 있다.  

2상(NCT05563246)은 11월 24일 시작된다. 릴리의 Lp(a) 억제에 초점을 맞춘 라인업중 개발 속도는 가장 빠르다.  40세 이상,  Lp(a) 175 nmol/L이상, 관상동맥질환, 뇌졸중, 죽상동맥경화성 심혈관질환, 가족성 고콜레스텔롤혈증, 2형 당뇨병 등 심혈관 사건 위험이 높은 200명이 넘는 참가자를 대상으로 진행된다.

릴리는 다수의 비만치료제 후보약물 전략과 유사하게 심혈관 사건위험 감소를 위한 Lp(a) 억제기전의 다수 개발 라인업을 통해 동급최초 보다는 동급최고 전략이 이어가는 모양세다. 



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