FDA는 이중항체 치료제의 승인현황을 공유하고 이중특이성 항체의 연구와 임상적용 분야에 대해 조명했다.

FDA 최근 올해 상반기까지 승인받은 9품목의 이중특이성 항체(Bispecific antibodies, BsAbs)의 승인 현황 정보와 함께 향후 개발 방향성을 조명하는 컨텐츠를 업데이트 했다.

이중항체는 간략히 두개의 항원이나 항원의 에피토프(epitopes/항원인식 결정부위)에 결합하는 두개의 별도 결합 도메인을 갖고 있는 차세대 단클론항체(mAb)라고 설명했다.

최초의 단클론항체는 1986년 승인된 Orthoclone으로 FDA는 현재 항암, 자가면연질환, 감염성질환, 염증성 질환 관련 100개가 넘는 단클론항체를 각기 다른 적응증으로 승인했다.

새롭게 항체치료제에 합류한 이중항체는 단클론항체 칵테일요법보다 하나의 분자로 제조하고 환자도 투약의  편의성이 높아지는 장점과 함께 두가지 항체의 시너지 효과를 기대할 수 있다고 설명했다.

현재까지 9개의 이중항체를 승인했으며 임상계발중인 후보물질은 100개 이상으로 대부분 초기 개발단계에 있다고 덧붙였다.

이어 이중항체의 개발의 예로 삼중음성유방암(TNBC) 관련  표피 성장 인자 수용체(EGFR) 및 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGFR2)를 표적으로 하는 머크의 얼비툭스(세툭시맙)와 릴리의 사이람자(라무시루맙) 조합을 활용한 전임상 결과를 간략히 소개했다.

또다른 개발의 사례로 항원에 결합부위가 2개인 이중 가변 도메인 면역글로빈(DVD-Ig), 즉 항체가 좀 더 항원에 잘 합할 수 있는 구조에 대한 연구자 중심 연구가 진행됐다. 항원은  EGFR과 PD-L1를 표적으로 삼았다. 

다만 MDA-MB-231 세포와 BT-20 세포를 활용, 항종양 활성화 수준을 살폈으나 세포의 유형에 따라서 이중결합 구조에도 불구 결합력에 차이가 있었다며 이중항체의 효능을 높일 수 있는 최적 도메인에 대한 연구도 중요하다고 강조했다.

FDA는 이어 변이가 많은 코로나 19 환자 치료를 위해 하나의 항원만 표적으로하는 단클론항체의 한계를 설명하고 이중항체는 이같은 한계를 극복하는 도구가 될 수 있는 잠재력을 갖고 있으며 새로운 변이에 광범위한 중화 스팩트럼을 제시할 수 있다고 밝혔다.

이중항체는 좀 더 발전, 다중특이적 항체로 전진하고 있으며 FDA는 개발을 지원하고 평가하기 위한 지침 마련과 신속한 승인검토를 약속했다.

승인 품목중 킴트랙에 대해 FDA는 엄밀하게 이중항체가 아닌 이중특이성 분자로 한쪽 부분은 항원에 결합하는 항체이나 나머지 한쪽은 항체가 아닌 T세포 유사체라고 설명했다.

<FDA 승인 9품목중 4품목 '로슈'...매출도 집중>

FDA가 승인한 이중특이성항체 9품목중 헴리브라, 바비스모, 룬수미오, 콜룸비 등 4품목은 로슈의 제품이다. 절반에 가까운 승인된 이중항체를 보유하고 있다.

또한 현재까지 이중특이성 항체 시장의 거의 모든 매출을 발생시키는 것도 로슈다.

올해 상반기 기준 매출실적이 공개된 품목은 헴리브라 20.78억 스위스 프랑, 바비스모 9.57억 스위스 프랑, 블린사이토 2.06억 달러, 킴트랙 4210만 파운드 등 4품목이 전부다. 이중항체의 매출 9할은 로슈품목군인 셈이다.
 
각각 원화로 헴리브라 3조 1000억원, 바비스모 1조 4000억원, 블린사이토 2700억원, 킴크랙 700억원이다. 

헴리브라에 이어 황반변성 치료제인 바비스모는 상반기에만 블럭버스트 기준인 10억 달러를 넘어서면서 성공사례 역시 로슈만 작성중이다.  

뉴스보이스가 일부국가의 현황을 추적한 결과, 리브리반트는 독일시장에서 철수한데 이어 노르웨이에서도 급여권 진입에 실패하는 등 유럽지역에 급여권 진입에 어려움을 겪으면서 아진 존슨앤드존슨은 실적발표시 매출을 공개하지 않고 있다. 나머지 4품목은 승인 1년도 되지 않아 매출 실적을 논하기 이르다.

또한 이중항체의 매출성적은 아직 항암영역에서 크지 않다. 다만 개발방향은 항암분야로 기울어 있다.

애브비의 엔킨리와 콜룸비가 같은 적응증인 미만성 거대B세포 림프종으로 경쟁구도가 형성됐다. CAR-T까지 포진, 경쟁이 치열한 환경에서 이중항체의 경쟁력이 어느정도일지는 지켜봐야할 대목이고 관전의 포인트다.

<에필로그...어디까지가 이중특이성항체일까>

비근한 예로 항체약물접합체(ADC)은 특성상 생물학제제인지 소분자제제인지 딱 잘라서 분류는 불가능하다. 일단 FDA는 생물학제제로 승인을 하고 있다.

이번 FDA 승인 이중항체 9품목은 당연하게 이중면역관문억제제를 제외시키고 있다. 항체의 역할(킴트랙 예외)에 따라 FDA는 면역관문을 억제하는 항암제(예 PD-(L)1+Lag-3)등은 다른 범주로 구분하고 있다. 

다만 앞선 EGFR과 PD-L1 두가지 표적에 대한 사례에 대한 FDA 설명을 기반으로 보면 이같은 복합 항체의 경우 이중항체도 분류할 계연성은 있어 보인다.    

새로운 분야이니 만큼 분류기준이 명확하지 않아 FDA와 달리 현재 일부 연구자나 시장분석가들은 극단적인 경우 이중면역관문억제제까지 이중항체로 분류하기도 한다. 또 기준이 제각각이다보니 경쟁제품 라인업도 달리 해석되고 시장에 전망 역시 혼재돼 있다.