국내 연구진이 생체실험 없이도 대규모 당뇨병 연구가 가능한 연구용 칩을 세계 최초로 개발해 향후 당뇨병 및 합병증 극복을 위한 연구에 가속도가 붙을 것으로 보인다.

 

가톨릭대학교 은평성모병원 안과 원재연 교수, 포항공대 기계공학과 조동우 교수 공동연구팀은 3D 바이오 프린팅을 활용해 제작한 ‘제2형 당뇨병 모사 다기관 칩’ 및 ‘당뇨병성 망막병증 모사 칩’을 세계에서 처음으로 학계에 보고했다.

 

연구팀이 개발한 제2형 당뇨병 모사 다기관 칩은 제2형 당뇨병 발생에 있어 중요한 장기들로 꼽히는 췌장, 간, 지방 조직, 혈관들을 1개의 칩 위에 유기적으로 배열했다.

 

모사 칩은 고분자 화합물 프레임에 ▲인슐린 분비 환경을 구현하기 위한 췌장 베타세포(pancreatic beta cell) ▲지방 조직 구현을 위한 지방세포(adipocyte)와 대식세포(macrophage) ▲간을 조성하는 간세포(HepG2)를 정교하게 프린팅한 후, 인체와 유사한 환경을 만들기 위해 각 장기 세포층에 혈관내피세포(HUVEC) 및 생체적합 플라스틱 소재(PDMS)를 추가하고, 관류가 가능한 형태로 제작한다.(자료그림 1 참고)

 

이렇게 만들어진 칩은 실제 제2형 당뇨병 환자들에서 나타나는 여러 병적 특성을 그대로 재현할 수 있는 것은 물론, 현재 임상에서 사용하고 있는 당뇨병 치료 약제의 효과 또한 그대로 재현하는 것이 가능하다.

 

연구팀은 이 칩을 이용해 지방 조직과 제2형 당뇨병간의 연관성에 대해 연구한 결과 피하지방 보다는 내장지방이 당뇨병과 더 밀접한 관련이 있다는 사실을 밝혀냈다.

 

원재연, 조동우 교수팀은 이번 연구를 기반으로 제2형 당뇨병의 대표적인 합병증이자 실명을 유발하는 것으로 알려진 당뇨병성 망막병증 연구용 칩도 함께 개발했다.

 

당뇨병성 망막병증 모사칩은 망막색소상피세포 등으로 구성한 망막 모사체를 제2형 당뇨병 모사 다기관 칩에 연결하는 방식으로 만들어지며, 당뇨병성 망막병증에서 나타나는 망막의 변화를 재현할 수 있다.

 

연구팀은 당뇨병성 망막병증 칩 개발을 위해 시행한 선행 연구를 통해서는 제2형 당뇨병 환자의 내장지방이 당뇨병성 망막병증의 중증도를 심화 시킨다는 사실도 확인했다.

 

세계 처음으로 안구의 방수에서 유래한 지방 분비물(adipokines)을 이용해 비만과 제2형 당뇨병의 관계 규명을 시도한 이 선행 연구에 따르면 제2형 당뇨병 환자의 내장지방 감소가 당뇨병성 망막병증의 치료에 도움을 주는 것으로 나타났다.

*방수 : 각막과 수정체 사이에 존재하는 액체. 적절한 안압을 유지시키고, 각막과 수정체에 영양분을 공급하며 대사물질을 제거하는 역할을 한다.

 

당뇨병은 혈당 조절에 관여하는 인슐린 호르몬의 기능에 이상이 생겨 발생하는 만성질환으로 제2형 당뇨병은 비만, 식습관, 운동 부족, 스트레스 등 환경적 요인에 의해 발생한다.

 

당뇨병성 망막병증은 우리나라 실명 원인 1위를 차지하는 치명적인 당뇨병 합병증이다. 당뇨병 환자의 약 40%에서 발생하는 것으로 알려져 있으며 최근에는 매년 유병률이 30% 가까이 증가할 정도로 급격히 환자가 늘고 있는 추세다.

 

포항공대 기계공학과 조동우 교수는 “당뇨병에 관여하는 주요 장기들을 유기적으로 구성한 칩의 개발은 제2형 당뇨병 분야에서 지금까지의 성과를 뛰어 넘을 수 있는 대규모 연구 가능성을 제시했다는데 의의가 있다”고 말했다.

 

은평성모병원 안과 원재연 교수는 “만성질환인 제2형 당뇨병은 장기에 심각한 손상을 입히지만 질환을 이해하기 위한 조직별 미세 환경을 재구성 하는 것에는 어려움이 있었다”면서 “이번 연구가 당뇨병성 망막병증을 비롯한 합병증 연구 및 약제 개발 등 여러 분야의 연구개발에 큰 도움을 줄 수 있을 것으로 기대한다”고 밝혔다.

 

한편 이번 연구들은 세계적으로 권위 있는 첨단 소재 분야 국제학술지 Advanced Functional Materials(IF=19.924) 및 분자 과학 분야 국제 학술지 International Journal of Molecular Sciences(IF=6.208) 최신호에 게재됐다.

 

 

출생 직후 성장 상태에 따라 초극소저출생체중아의 장기적인 뇌신경 발달에 차이가 있는 것으로 나타났다.

 

가톨릭대학교 여의도성모병원 소아청소년과 김세연 교수(제1저자)와 서울대학교 어린이병원 소아청소년과 김이경 교수(교신저자) 연구팀은 초극소저출생체중아(출생시 체중이 1000g 미만인 환아)가 통상 신경발달장애 위험에 노출될 위험이 높으며 출생 후 신생아중환자실에서 퇴원하기까지 성장 패턴이 장기적인 뇌 발달에 영향을 줄 가능성이 있어, 초극소저출생체중아를 대상으로 인지 기능 발달과 함께 최신 기법의 뇌자기공명영상을 분석했다.

 

성장이 불량했던 미숙아 출생 아동 21명, 성장이 양호해던 미숙아 출생 아동 17명, 만삭 출생 후 정상 발달 중인 44명의 초기 학동기 어린이들을 대상으로 지능검사, 실행능력검사, 주의력 검사 및 기능적 자기공명 영상과 확산 텐서 영상 검사를 시행했다.

 

성장이 불량했던 미숙아 출생 아동은 성장 양호 아동보다 주의력이 불량했고 확산 텐서 영상에서 뇌량 등 특정 부위에서 미성숙한 패턴을 보였다. 휴지기 기능적 뇌자기공명영상에서 기능적 연결 강도가 감소한 것으로 나타났다.

 

연구팀은 초극소저출생체중아에서 뇌량의 후측 부위 (forceps major) 와 상두정엽 (superior parietal lobule)가 취약했으며, 이는 출생 직후 성장 상태가 뇌 취약 부위의 장기적인 발달에 영향을 준다는 것을 확인했다.

 

김세연 교수(제1저자)는 “이번 연구는 최신 영상 기법을 활용하여 초극소저출생체중아의 뇌신경 발달 차이를 확인한 것으로, 성장이란 교정 가능한 인자가 향후 초극소저출생체중아의 장기 예후를 향상시키는 방법을 찾는 기초가 되는 결과를 도출했다는데 의의가 있다.”고 밝혔다.

 

본 연구는 미국의학협회(American Medical Association) 국제학술지 '자마 네트워크 오픈(JAMA Network Open, IF 13.37)' 2023년 3월에 게재됐다.

 

 

 

면역 반응을 개시하는 수지상세포의 유전자 발현을 조절하는 염색질 3차 구조가 밝혀졌다.

 

연세대학교 의과대학 열대의학교실 김형표 교수, 양보배 박사 연구팀은 염색질 3차 구조가 수지상세포 유전자 발현을 조절하는 인핸서에 영향을 미쳐 인체 면역 반응을 조절한다고 4일에 밝혔다.

 

이번 연구 결과는 국제학술지 '네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 17.694)'에 게재됐다.

 

수지상세포는 신체가 염증 반응을 일으키면 면역 반응을 개시한다. 세균, 바이러스, 기생충과 같은 병원균뿐만 아니라 암세포를 인지하고 면역세포인 T세포에 알려 면역 기능이 작동하도록 한다. 랠프 스타인먼(Ralph Steinman) 교수는 2011년에 수지상세포를 발견한 공로로 노벨 생리의학상을 수상했다.

 

수지상세포가 제대로 기능하기 위해서는 유전자 발현이 필요하다. 인핸서(Enhancer)는 이러한 유전자 발현의 시기와 장소를 결정한다.

 

인핸서는 외부 환경에 영향 받으며 원거리에 위치한 유전자도 조절 가능하다는 것이 알려지면서 인핸서의 위치는 물론 인핸서가 표적하는 유전자를 알아내는 것이 유전자 발현 조절을 이해하는 필수 과제가 됐다.

 

연구팀은 수지상세포의 유전자 발현을 조준하는 인핸서 정보를 규명하기 위한 실험을 진행했다.

 

먼저, 유전자를 포함하고 있는 염색질의 3차 구조를 분석했다. 수지상세포 DNA 길이는 2미터에 이르지만 지름이 십만분의 일 밖에 안되는 약 10마이크로미터의 세포핵에 담겨 있다. DNA는 염색질 3차 구조라고 하는 아주 정교한 패턴을 이용해 세포핵 안에 접힌 상태로 존재한다. 염색질 3차 구조는 세포마다 독특한 특성을 가지며 외부 자극에 따른 인핸서의 활성과 유전자 발현을 조절하고 있다. 연구팀은 실제로 이러한 복잡한 염색질 3차 구조가 인핸서 활동에 영향을 미친다는 것을 발견했다.

 

다음으로 염증 반응이 일어났을 때 수지상세포가 작용하는 과정을 밝히기 위해 수지상세포의 유전자 발현을 조절하는 인핸서를 밝히기 위한 연구를 실시했다.

 

인핸서가 조절하는 표적 유전자를 알아보기 위해 하이칩(HiChIP) 기술을 이용해 ‘인핸서 네트워크 지도’를 작성했다. 인핸서 네트워크 지도는 다양한 염색질 3차 구조 성분 간 상호작용을 모든 유전자에 관해 심층 분석한 것이다.

 

이를 통해 인핸서와 표적 유전자 사이의 거리가 멀리 떨어져 있더라도 염증 반응으로 일어나는 염색질 3차 구조 변화로 서로 가까운 공간적 위치를 확보하며 수지상세포의 유전자 발현은 물론 면역 기능 조절에도 영향을 끼치는 것을 확인했다.

 

이와 함께 염색질 3차 구조를 결정하는 CTCF 단백질 유전자 결핍 마우스를 제작해 염색질 3차 구조 조절 단백질 CTCF가 수지상세포의 유전자 발현에 필수적이라는 것을 규명했다.

 

김형표 교수는 “이번 연구는 DNA 서열을 저장하고 있는 유전자 정보 차원을 넘어 유전자 외에 염색질 구조 분석에 시간적 변화를 담은 4차원 유전체 연구 결과”라며 “자가면역질환 등 수지상세포를 이용한 세포치료제 개발에 발판을 마련했다”고 말했다.

 

한편 이번 연구는 한국연구재단에서 지원하는 중견연구, 바이오의료기술개발사업, 연세대학교 의과대학 교내연구비 등의 지원을 받았다.

 

 

경희의료원 정형외과 척추팀(이정희·이기영 교수 등)은 최근 다각도적인 연구를 통해 유합척추골반각(Fused Spino-pelvic Angle)이 성인척추변형 수술 후 나타날 수 있는 근위분절후만증 발생을 낮출 수 있는 새로운 수술적 기준이 될 수 있음을 확인, 연구결과를 척추분야 SCI급 국제학술지인 척추학회지(Spine Journal)에 발표했다.

 

장분절고정술을 시행받은 환자 190명(평균연령 71.6세, 추적관찰기간 2년)을 근위분절후방증 발생여부에 따라 그룹화한 후 비교분석을 진행했다. 그 결과 환자의 자세와 무관하게 ‘유합척추골반각’은 방사선학적으로 변하지 않는 인자이며 근위분절후만증 발생률과 밀접한 관계가 있음을 확인했다. 유합척추골반각의 감소는 근위분절후만증 발생 위험을 증가시키는 것으로 나타났다.

 

경희의료원 정형외과 이정희 교수는 “일부연구에서는 최상위 척추체(UIV) 배향을 근위분절후만증의 위험인자로 손꼽고 있지만 환자의 자세에 따라 변하다보니 여러 논란이 있는 바, 이에 새로운 매개변수인 유합척추골반각에 대한 연구를 진행하게 됐다”며 “패러다임은 우리가 세상을 설명하고 그 움직임과 변화를 예견할 수 있도록 도와준다는 아담 스미스의 말처럼 이번 연구 결과가 성인척추변형 수술의 새로운 바람을 일으키며 환자의 삶의 질 향상에 큰 도움을 줄 수 있는 패러다임이 되기를 기대한다”고 말했다.

발표된 논문 제목은 ‘근위분절후만증에 대한 고정된 상위 척추체 위치의 영향 : 새롭고 변하지 않는 인자, 유합척추골반각’(The Impact of Upper Instrumented Vertebra Orientation on Proximal Junctional Kyphosis: A Novel and Fixed Parameter, Fused Spinopelvic Angle)이다.

 

 

한국 아동에서 성조숙증으로 인해 사춘기 억제 주사 치료를 받은 발생률이 남녀 모두에서 급격하게 증가하고 있다는 연구 결과가 최근 발표되었다. 인제대학교 상계백병원 소아청소년과 성장클리닉 연구팀(박미정, 김신혜 등)이 2008년부터 2020년까지 9세 미만의 여아와 10세 미만 남아 중 성조숙증으로 치료받은 13만여 명의 아동에 대한 건강보험심사평가원 자료를 분석한 결과이다.

 

연구팀은 이전 연구에서 2004년부터 2010년까지 성조숙증 발생률이 17배 이상 급증하였으며, 주로 남아보다는 여아에서 증가의 폭이 더 뚜렷하였다고 보고한 바 있다. 이번 연구에서는 2008년부터 2020년까지 여아에서 남아보다 성조숙증 발생률과 유병률이 여전히 높았지만, 연구 기간동안 발생률의 증가폭은 남아에서 약 83배로 여아가 16배인 것에 비해 훨씬 급격하게 증가하고 있다고 보고했다.

 

성조숙증은 어린 나이에 이차성징이 발생하는 것으로 아동의 정신적인 발달이 신체 발달에 따라가지 못해 심리적인 스트레스가 발생할 수 있다. 신체적으로는 성호르몬의 영향으로 성장판이 일찍 닫혀 최종 키가 오히려 작아질 수 있으며, 여아의 경우에는 조기 초경이 발생하고 성호르몬 관련 암 발생 우려가 커진다. 유전적 요인, 환경적 요인, 영양 상태 등 다양한 원인이 성조숙증 발생에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 그 중 특히 비만의 증가는 남녀 아동 모두에서 발생률을 높이는 원인으로 지목되고 있다.

 

김신혜 인제대학교 상계백병원 소아청소년과 교수는 “사춘기 발달은 비만, 여성호르몬 수용체를 자극하는 여러 내분비장애 물질, 스마트폰을 비롯한 여러 디지털기기에의 노출, 심리적 스트레스 등 여러 원인이 복합적으로 작용한다고 알려져 있다”며, “전 세계 유례가 없을 정도로 급증하는 한국의 성조숙증 증가 원인에 대한 연구와 이로 인한 호르몬 영향 암 발생률에 대한 연구가 필요하다”고 말했다.

 

또 “사춘기 억제 치료 여부를 결정할 때는 아동의 성인예측키, 연간 성장 속도, 호르몬 증가 정도, 심리적 성숙 정도, 남아있는 성장 포텐셜 등 개별 아동의 상황을 면밀히 평가 후 결정해야 하기 때문에 반드시 소아내분비 전문의 진료 후 치료 여부를 결정하는 것이 중요하다”고 강조헀다.

 

한편 이번 연구 결과는 Plos one (IF 3.752) 2023년 3월에 게재됐다.