레오파마의 인터루킨 억제제 계열의 아트랄자가 듀피젠트의 본진 프랑스에서 아토피피부염 관련 승인 적응증 전체연령에 대해 급여권고를 최근 받았다.

공교롭게 바로 다음날 아트랄자는 식약처 허가를 받아, 급여등재 도전의 시작을 알리며 아토피피부염  영역에서 생물학적 제제간 경쟁을 예고했다.

프랑스보건부(HAS) 산하 투명성위원회는 지난달 30일 인터루킨 13억제제 아트랄자에 대해 기존 성인 보험급여에 이어 12세 이상 소아청소년에 대해 급여를 권고하는 결정을 내렸다. 

21년 아토피피부염 성인 적응증에 대한 급여 이후 추가승인된 소아청소년 연령에 대한 급여권 진입을 통해 사노피의 본진인 프랑스에서 인터루킨 억제제간의 본격적인 경쟁이 펼쳐지게 됐다.

위원회가 3개월간의 심의 결과를 종합, 8일 일반에 공개한 의료기술평가서(HTA)에 따르면 청소년 급여확대의 사유로 16세 이하에서 성인대비 치료옵션이 부족한 점 등이 제시됐다.

구체적으로 전신면역억제제가 신독성 등 부작용으로 장기사용이 어려워 국소 코르티코스테로이드가 실패할 경우 청소년이 사용할 수 있는 치료옵션이 부족하다는 점을 주목했다.

또한 FDA, 유럽연합의 조치 이후 투명성위원회에서 자체적으로 JAK억제제의 안전성에 대한 재평가가 진행되며 투약에 제한이 이뤄지고 있다는 점도 급여권고에 긍정적인 영향을 미쳤다.

참고로 재평가 완료시까지는 JAK억제제(린버크 유일)는 AD영역에서 16세 이상에만 허용되고 있다.

결과적으로 12~15세 사이 중증과 증등도 아토피피부염 환자의 치료옵션은 듀피젠트 한품목에 불과하다는 점은 아트랄자의 급여권고에 영향을 줬다.

임상데이터 관련 청소년 대상 ECZTRA 6 3상 데이터와 함께 성인에서 최장 72주차까지 장기추적 ECZTEND 3상에서 아트랄자가 전체적으로 매우 높은 완치율을 제시하고 있다는 부분도 급여권고에 큰 힘을 실었다. 장기투약을 유지한 환자는 모두 관해상태를 유지했다.

다만 듀피젠트, 린버크, 아트랄자간의 비교임상 자료가 없는 만큼 임상데이터 비교에 무게를 두지 않고 앞서 살핀대로 청소년의 치료 옵션 부족에 초점을 맞췄다. 

다만 효과가 높은 경우 4주 1회 요법의 혜택은 제한적으로 기존 치료법인 듀피젠트와 편의성은 유사하다고 평가됐다.  또 임상편익 개선(ASMR)은 중단간계인 III 등급(적당한 개선)으로 설정됐다.

향후 급약가협상시 성인과 청소년의 투약용량이 동일한 사유로 적응증 확대에 따른 약가의 조정이 예상된다.

이외 유도요법(부하용량)시 고영량인 600mg 투약을 고려, 현재 150mg 단일용량에 더해 300mg 용량의 추가 공급을 권고했다. 더불어 청소년에 대한 장기임상결과, 임산부에 대한 안전성, 내성에 대한 분석 등 현재 진행중인 연구에 대해 결과보고 등 후속조치를 요청했다. 끝으로 급여확대에 따라 투약 가능한 환자는 10,500명 정도로 추정됐다.

<국내 신속한 급여진입이 전망되는 이유>

프랑스의 청소년 급여권고는 시차를 고려하면 8월 31일 식약처의 아트랄자 허가 직전에 이뤄졌다.

JAK억제제 관련 미국과 유럽과 호주 등 주요 선진국의 규제에 비해 좀 더 유연한 기조를 유지하는 국내 상황에서 올루미언트(성인), 린버크, 시빈코(12세 이상) 등 3개 품목이 급여 등재됐으며 소아청소년에 대한 급여처방 조제에 대한 특별한 제한을 두지않는다.

반면 생물학제제인 인터루킨 억제제로는 6세 이상에서 급여되는 듀피젠트가 유일하다.

유비스트의 협조를 얻어 아토피피부염 관련 소청과의 원외조제처방액 현황을 살핀 결과,(7월 급여개시 시빈코 분석 불가 제외) 소아청소년에게 그간 린버크와 듀피젠트 선택지 밖에 없으며 JAK억제제의 소아청소년 환자 원외처방조제액은 극히 미미한 수준이다.

또한 피부과의 연령별 아토피피부염 원외처방조제액 비중도 10대 구간은 20대 대비 1/3수준으로 소아청소년 환자에서 생물학제제에 대한 선호도는 뚜렷하다.

더불어 비급여, 전액본인부담 등 산정특례 제외 사유로 추정되는 10대의 조제액 비중을 고려하면 선호도 차이는 더 커진다. 즉 증상이 심하지 않거나 산정특례 제외시 약가를 고려, JAK억제제를 선택한 사례로 판단된다.

결과적으로 국내에는 소아청소년을 위해 급여되는 약물의 수는 상대적으로 많으나 프랑스 사례와 유사하게 12~15세 사이에서 실질적으로 선호되고 있는 치료옵션은 생물학제제인 듀피젠트 한 품목이다. 

이같은 상황을 고려할 때 건보재정 증가에 영향은 크지 않고 좀 더 저렴하게 급여약가가 책정될 가능성이 높은 인터루킨 억제제를 급여화를 늦출 이유는 없어보인다.

더 저렴한 약가의 사유는 듀피젠트가 소아청소년의 경우 성인 대비 몸무게에 따라 좀 더 낮은 용량을 투약하는 것과  달리 아트랄자는 모든 연령에서 동일용량으로 약가협의의 기준이 소아청소년의 약가에 맞춰지는 구조이기 때문이다.

또한 산정특례 규정상  EASI 75미달 즉 치료효과를 보지 못해 산정특례 급여 탈락 후 재신청이 가능한 다른 생물학제제라는 선택지 자체가 없는 현 상황에서 아트랄자는 현재 유일한 대안이기도 한다.

레오파마의 입장에서도 국내 급여에 신속하게 진입하게 위해 적극적인 행보를 보일 여지가 크다.

교차투약이 불가능하고 재등록 과정이 필요한 독특한 산정특례 제도로 인해 신규환자에 집중해야 한다는 잘 알려진 이유 외에도 세번째 인터루킨 13억제제인 릴리의 레브리키주맙이 3상을 완료, FDA 승인신청을 준비중이라는 점도 급여를 서두르게 하는 이유다.

추격자이자 쫒기는 입장에서 급여 진입을 위한 협상에 좀 더 적극적으로 나설 수 밖에 없는 상황이다.

이같은 이유로 아토피피부염 치료제 시장에서 절대강자로 자리매김한 듀피젠트와 국소도포제 프로토픽 등 기존 AD영역에서 오랜 지분을 보유한 레오파마의 아트렐자와 본격적인 경쟁구도가 조기에 형성될 가능성이 높은 것으로 분석됐다.

<레오파마의 비밀병기 인터루킨-22 억제제>

아트랄자의 국내시장 진출을 서두르고 있는 레오파마는 아토피피부염 관련 새 비밀병기 개발에도 주력하고 있다.

덴마크 소재 레오파마가 북유럽의 이웃 네덜란드 소재 아르젠엑스와 함께 개발중인 아토피피부염 후보약물인 인터루킨 22억제제 'LEO 138559'에 대한 첫 임상결과가 지난 3월 공유된 바 있다.

미국피부과학회 학술대회를 통해 공개된 2a상(NCT04922021)의 결과에 따르면 16주차에 EASI-75 달성비율은  41.6% 위약 13.7%였다. 또 인상적인 수치는 EASI-100 달성비율이 20.9% 대 0%였다. 가려움증 개선에서는 27.3%대 위약 7% 등을 제시했다.

레오파마는 유망한 임상결과를 기반으로 2b상을 한 차례 더 진행한 이후 후기임상개발단계 진입을 희망하고 있다.

복수의 인터루킨-13억제제가 시장에 진출하고 있는 가운데 LEO 138559의 더 나은 치료효과 제시할 지 여부에도 관심이 모아진다. 

그러나 환자입장에서 더 큰 의미는 약물에 불응성이거나 내성발생시 대안이 제시될 수 있다는 대목이다.

많은 약제의 등장에도 불구 약물계열로 나누면 사실 2가지 옵션만 추가됐다. 개발성공시 효능이 압도적이지 않더라도 최소 모든 치료옵션에서 치료효과를 보지 못한 경우에도 새로운 옵션으로 역할을 부여받은 가능성이 크다.