루마크라스, 3상 임상 통해 우월한 PFS 확인

암젠은 1일 1회 경구 복용하는 KRAS G12C 변이 비소세포폐암 표적 치료제 루마크라스(성분 소토라십)가 정맥 투여한 항암화학요법 치료제 도세탁셀에 대비해, 우수한 무진행생존기간(progression-free survival, PFS: 1차 임상평가지표)과 함께 객관적반응률(objective response rate. ORR: 주요 2차 임상평가지표)을 유의미하게 개선한 CodeBreaK 200 3상 임상 데이터가 공개됐다고 밝혔다. 

특히 이번 임상에서는 환자보고결과(Patient-Reported Outcomes, PROs: 주요 2차 임상평가지표) 또한 도세탁셀 대비 개선된 것으로 확인됐다. 이번 데이터는 현지시각을 기준으로 지난 9월 12일 파리에서 개최된 ‘2022 유럽종양학회(European Society for Medical Oncology, ESMO) 학술대회’의 프레지덴셜 심포지엄 (Presidential Symposium) III 세션에서 최신 혁신연구(late-breaker) 구두 발표(#LBA5812)로 공개됐다.

암젠 연구개발 총괄 부사장 데이비드 리스(David M. Reese) 박사는 “이번 연구를 통해 확인된 임상적 근거들은 종합적으로 루마크라스가 KRAS G12C 변이 비소세포폐암 환자들에게 중요한 표적 치료제임을 뒷받침하는 것일 뿐 아니라, 모든 진행성 폐암 환자들을 위해 포괄적인 유전자 진단 검사가 중요하다는 점을 공고히 하는 것”이라고 밝혔다.

루마크라스가 이전에 상당한 치료를 받은 경험이 있는 환자를 대상으로 도세탁셀 대비 무진행생존기간을 유의미하게 개선시켰다는 점은 독립중앙심사위원회(Blinded Independent Central Review, BICR) 평가를 통하여 확인됐다. (무진행생존기간 중앙값 : 루마크라스  5.6개월 vs. 도세탁셀 4.5개월, HR, 0.66 [95% CI: 0.51, 0.86]; P = 0.002). 

특히 루마크라스는 기저시점에서 뇌전이 병력이 있었던 환자를 포함해, 임상적으로 관련이 있는 모든 하위그룹에서 우수한 무진행생존기간을 확인했다. 1년 시점에 무진행생존기간을 확인한 환자의 비율은 루마크라스가 25%, 도세탁셀이 10%였다.

루마크라스는 루마크라스 투여군에서 도세탁셀 투여군 대비 두 배 정도 유의미하게 높은 객관적반응률(Objective Response Rate, ORR: 루마크라스 28% vs. 도세탁셀 13%: P < 0.001)을 보였다. 

루마크라스는 다른 임상적 유용성 관련 2차 임상평가지표들에서 전반적으로 일관적인 임상적 혜택을 보였는데, 구체적으로는 질병조절률 (Disease Control Rate, DCR: 루마크라스 83% vs. 도세탁셀 60%)을 개선하였으며, 치료 반응이 나타나기까지의 시간(Time to Response: TTR)은 더 신속하였고(루마크라스 1.4개월 vs. 도세탁셀 2.8개월), 반응지속기간(Duration of Response, DOR)은 더욱 긴 것으로 확인됐다(루마크라스 8.6개월 vs. 도세탁셀 6.8개월). 

전체생존율(Overall Survival, OS: 주요 2차 평가 변수)의 경우, 두 치료군 간 유의미한 차이는 나타나지 않았다(루마크라스 10.6개월 vs. 도세탁셀 11.3개월, HR, 1.01 [95% CI: 0.77, 1.33]; P = 0.53). 이번 연구는 전체생존률 측면에서 통계적인 차이를 파악할 수 있는 검정력은 없었으며, 도세탁셀을 투여 받은 환자들의 1/3 이상은 KRAS G12C 억제제를 연구 프로토콜에 따라 교차 투여(26.4%)를 받았거나 후속 치료(7.5%)를 통해 투약 받았다.

도세탁셀 군 대비 루마크라스군의 임상적으로 의미 있는 개선은 환자보고결과(Patient-Reported Outcomes)에서도 확인됐다. 루마크라스군은 전반적인 건강상태에 대한 국제 표준(global health status) 상으로 시간 경과에 따른 (환자) 상태의 변화, 신체적 기능 및 호흡곤란관련 데이터가 더 뛰어났다. 아울러 루마크라스 투여군에서는 도세탁셀 투여군에 비해 전반적인 건강상태에 대한 국제 표준(global health status)에 의한 상태 악화(악화되기까지의 증상 지연), 신체 기능 및 암 관련 증상들(호흡곤란 및 기침)이 지연되었다.

치료관련 이상반응(treatment-related adverse events, TRAEs)은 도세탁셀 군과 비교하여 루마크라스 군에서 적게 나타났다. 3등급 이상의 이상반응(루마크라스: 33%, 도세탁셀: 40%)과 심각한 이상반응(루마크라스: 11%, 도세탁셀: 23%)도 루마크라스군에서  도세탁셀 군에 비해 적게 나타났다.

이번 발표를 맡은 테네시 온콜로지(Tennessee Oncology)의 사라캐논 연구소(Sarah Cannon Research Institute) 멜리사 L. 존슨 폐암 연구소장은 “이번 임상연구는 기존에 상당한 치료를 받은 경험이 있어 치료 옵션이 제한적인 환자를 대상으로 KRAS G12C 억제제의 치료 혜택을 보여준 최초의 3상 무작위 배정 임상연구”라며, ”뇌전이 병력이 있는 환자를 포함해 임상적으로 관련 있는 모든 하위그룹에서 무진행생존기간의 개선이 일관되게 나타났을 뿐만 아니라, 특히 루마크라스의 반응률이 도세탁셀 반응률보다 2배 이상 높았다는 점은 매우 고무적이다. 이번 데이터는 KRAS G12C 변이 비소세포폐암 환자들을 위한 치료가 크게 진일보하였음을 보여주는 것”이라고 평가했다.

루마크라스는 전 세계에서 유일하게 승인받은 KRAS G12C 억제제로 한국을 포함해 미국, 유럽, 영국 및 일본 등 44개 국가에서 허가를 받았다. 

CodeBreaK 200 임상은 KRAS G12C 억제제 최초의 무작위 대조 임상이다.

애브비, 스카이리치 100주차 피부개선 결과 발표 

애브비가 최근 성인 활동성 건선성 관절염 환자를 대상으로 스카이리치를 평가한 KEEPsAKE-1 및 KEEPsAKE-2 연구의 신규 3상 장기 데이터 분석 결과를 발표했다고 15일 밝혔다.

결과에 따르면 오픈 라벨 연장 연구 진행 중 100주차에서 스카이리치를 투여한 환자의 피부 및 관절 증상이 개선됐으며 KEEPsAKE-1 및 KEEPsAKE-2연구에 참여한 환자 절반 이상이 90%의 피부개선(Psoriasis Area and Severity Index, PASI 90) 및 ACR20(American College of Rheumatology)의 관절증상 개선을 보였다.

100주 동안 새롭게 관찰된 안전성 정보는 없었다. 이번 결과는 이탈리아 밀라노와 온라인에서 하이브리드로 열린 제31회 유럽 피부과학 및 성병학회(EADV) 학술대회의 '최신 뉴스' 세션에서 소개됐다.

애브비 면역학 임상개발부 부사장 도이나 코스마-로만(Doina Cosma-Roman) 의학박사는 "스카이리치가 시간이 지나면서 건선성 관절염의 관절 및 피부 개선 평가지표 전반에 걸쳐 개선을 유지했음을 보여주는 약 2년간의 신규 분석 데이터를 발표할 수 있게 돼 기쁘다"며 "건선성 관절염 환자들이 유효성 및 내약성이 사라져 치료를 중단하는 것을 알고 있기에, 의사가 지속적인 유효성을 보여주는 치료 옵션을 가지는 것이 매우 중요하다"고 말했다.

오픈 라벨 연장 기간에서 나온 새로운 데이터에 따르면 KEEPsAKE-1 및 KEEPsAKE-2연구에서 스카이리치로 초기 치료를 받은 환자 중 100주차에 ACR20 반응에 달성한 비율은 각각 64% 및 57%였다. 

또한 KEEPsAKE-1 및 KEEPsAKE-2연구에서 스카이리치로 초기 치료를 받았으며 치료 시작 시점에 BSA(body surface area)가 3% 이상인 환자가 100주차에 PASI 90에 도달한 비율은 각각71% 및 67%였다.

KEEPsAKE-1 및 KEEPsAKE-2연구의 통합분석 결과에 따르면 스카이리치로 초기 치료를 받은 환자 중 100주차에 손발가락염과 골근 부착부염이 해결된 환자의 비율은 각각 76% 및 57%였다.

KEEPsAKE-1 연구에서 스카이리치로 초기 치료를 받았으며 치료 시작시점에 손톱 건선이 있었던 환자의 PGA-F(Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis)와 mNAPSI(modified Nail Psoriasis Severity Index)의 평균 점수도 52주차와 비교했을 때 100주차에 유지됐다.

덴마크 코펜하겐 파커 연구소 컨설턴트 라스 에릭 크리스텐슨(Lars Erik Kristensen) 박사는 "건선성 관절염은 엉덩이와 발꿈치 통증과 무릎, 손목, 발목, 손가락의 통증과 부종을 포함한 근골격계 증상이 종종 나타나고 이로 인해 환자의 삶의 질이 크게 악화될 수 있다"며 "이번 결과는 생물학적 항류마티스제제 치료 경험 유무와 상관없이 모든 활동성 건선성 관절염 환자에서 스카이리치가 장기적으로 증상을 완화할 수 있는 가능성을 보여주고 있다"고 말했다.

릴리, 최초의 RET 표적치료제 '레테브모' 출시 

한국릴리는 최초의 RET(REarranged during Transfection) 표적 치료제 ‘레테브모(성분 셀퍼카티닙)’를 출시했다고 15일 밝혔다. 

레테브모는 융합 및 점 돌연변이를 포함한 RET 유전자 변이를 표적하는 기전으로 지난 3월 RET 표적 치료제 중 최초로 식품의약품안전처로부터 ▲전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 성인 환자 ▲전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암이 있는 성인 및 만 12세 이상 소아 환자 ▲방사선 요오드에 불응하고, 이전 소라페닙 및/또는 렌바티닙의 치료 경험이 있으며 전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET 융합-양성 갑상선암 성인 환자를 위한 치료제로 허가 받았다.

레테브모 허가의 기반이 된 연구는 RET 유전자 변이 환자를 대상으로 한 최대 규모의 1/2상 임상시험 LIBRETTO-001였다. 해당 연구에는 이전에 치료를 받은 경험이 있거나 없는 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자, RET-변이 갑상선 수질암 환자, RET 융합-양성 갑상선암 환자 등 총 702명이 참여했다. 

레테브모는 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자군을 대상으로 △이전에 백금기반 항암화학요법 치료 경험이 없는 경우 객관적 반응률(Overall Response Rate, ORR) 85%(95% CI, 70-94)을 확인했으며, △백금기반 항암화학요법 치료 경험이 있는 경우 객관적 반응률은 64%(95% CI, 54-73), 반응지속기간(Duration of Response, DoR) 중앙값은 17.5개월(95% CI, 12.0-NE)로 나타났다.

레테브모는 올해 4월 유럽종양학회 폐암 학술대회(European Lung Cancer Congress, ELCC)에서 발표된 LIBRETTO-001 추가 분석을 통해 지속적인 유효성을 다시 한번 확인했다. 레테브모는 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자 중 △백금기반 항암화학요법 치료 경험이 없는 환자에서 객관적 반응률 84.1%(95% CI, 73.3-91.8), 반응지속기간 중앙값 20.2개월(95% CI, 13.0-NE) △백금기반 항암화학요법 치료 경험이 있는 환자에서 객관적 반응률 61.1%(95% CI, 54.7-67.2), 반응지속기간 중앙값 28.6개월(95% CI, 20.4-NE)을 보였다.

뇌전이 비소세포폐암 환자에 대한 레테브모의 임상 데이터도 업데이트됐다. 레테브모는 기존 연구 논문에서 백금 기반 항암화학요법 치료 경험이 있고 뇌전이 부위의 측정이 가능한 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자 11명 중 10명에서 중추신경계 객관적 반응을 확인한 바 있다. 이번에 새로 발표된 레테브모의 중추신경계(Central Nervous System, CNS) 객관적 반응률은 84.6%(95% CI, 65.1-95.6)로 확인됐으며, 특히 완전반응(Complete Response, CR)을 보인 환자는 26.9%였다. 또한 레테브모 치료 환자의 두개 내(Intracranial) 무진행생존기간(Progression-free survival, PFS) 중앙값은 19.4개월이었다. 한 연구에 따르면 RET 변이 4기 폐암 환자의 46%, 즉 약 2명 중 1명은 일생동안 뇌전이를 경험하는 것으로 알려져 있다.

삼성서울병원 혈액종양내과 안진석 교수는 “폐암은 사망률이 가장 높은 암종으로, 일반적으로 뇌전이 발생 시 예후가 좋지 않다. 특히 RET 변이가 있는 4기 폐암 환자의 뇌전이 발생률은 비소세포폐암 환자에서 확인된 뇌전이 발생률보다 두 배 이상 높지만 지금까지는 표적 치료 옵션의 부재로 일반 암 환자와 동일하게 항암화학요법을 진행할 수밖에 없었다”며 “레테브모가 뇌전이 환자를 포함해 RET 유전자 돌연변이 암 환자를 대상으로 계속해서 의미 있는 임상적 근거를 보여주고 있는 만큼 이번 출시 이후 하루빨리 보다 많은 국내 환자들에게서 접근성이 개선되었으면 한다”고 말했다.

레테브모는 RET-변이 갑상선 수질암과 RET 융합-양성 갑상선암 환자군에서도 유효성 및 안전성 프로파일을 확인한 바 있다. 이전에 반데타닙 및/또는 카보잔티닙 치료 경험이 없는 RET-변이 갑상선 수질암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 73%(95% CI, 62-82), 반응지속기간의 중앙값은 22.0개월(95% CI, NE-NE)로 나타났다. 반데타닙 및/또는 카보잔티닙 치료 경험이 있는 환자군에서는 객관적 반응률은 69%(95% CI, 55-81)이었고, 추적 기간 동안 반응지속기간은 중앙값에 도달하지 않았다.

아울러 이전에 소라페닙 및/또는 렌바티닙 치료 경험이 있는 RET 융합-양성 갑상선암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 79%(95% CI, 54-94), 반응지속기간의 중앙값은 18.4개월(95% CI, 7.6-NE)로 확인됐다.

레테브모의 일반적인 이상반응은 아스파르테이트 아미노전이효소(aspartate aminotransferase, AST)와 알라닌 아미노전이효소(alanine aminotransferase, ALT) 증가, 포도당 증가, 백혈구 감소, 혈액 내 알부민 감소, 혈액 내 칼슘 감소, 입 건조, 설사, 크레아티닌 증가, 고혈압 등이었으며 이러한 결과는 지난 4월 발표된 추가 분석에서도 일관되게 나타났다.

한국릴리 크리스토퍼 제이 스톡스 대표는 “항암치료의 패러다임이 바이오마커에 기반하여 적합한 항암제를 투여하는 방향으로 빠르게 발전하고 있고, 레테브모는 이 가운데 RET 유전자 돌연변이를 표적하는 최초의 허가 받은 치료제다”라며 “한국릴리는 RET 유전자 돌연변이 암 환자들이 자신에게 적합한 치료를 받을 수 있도록 레테브모의 임상적 혜택을 국내 임상 현장에 적극적으로 알릴 것이다”고 밝혔다.