키트루다, 전이성 식도암·위식도 접합부 암 적응증 확대

한국MSD는 항 PD-1 면역항암제 키트루다(성분 펨브롤리주맙)가 지난 7일 식품의약품안전처로부터 수술 불가능하거나 전이성인 식도암 및 위식도 접합부 암에서 1차 병용요법으로 적응증을 허가 받았다고 밝혔다.

특히, 수술이 불가능하거나 전이성인 식도편평세포암 1차 치료에서 면역항암제 최초로 허가를 받았다. 식도편평세포암은 국내 식도암의 90% 이상을 차지한다.

허가 사항에 따르면 키트루다는 PD-L1 발현 양성(CPS≥10)으로서, 수술이 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 식도암이나 HER-2 음성인 위식도 접합부 환자의 1차 치료로서 화학요법과의 병용 요법(백금 및 플루오로피리미딘 기반)으로 승인됐다. 

이로써 키트루다는 생존율이 낮았지만 지난 수십 년간 항암화학요법 외 별다른 1차 치료제가 없었던 전이성 식도암 및 위식도 접합부 암 환자들에게 1차부터 면역항암제라는 새로운 치료옵션을 제공할 수 있게 됐다.

이번 적응증 확대는 키트루다의 병용요법(키트루다와 5-FU 및 Cisplatin 병용요법)을 항암화학요법 대조군(5-FU 및 Cisplatin 병용요법)과 비교 평가한 3상 임상연구인 KEYNOTE-590을 바탕으로 이루어졌다.

연구 결과, PD-L1 CPS≥10 환자군에서 키트루다 병용요법군은 1차 유효성 평가 기준인 전체 생존기간 중앙값(mOS)과 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)에서 모두 항암화학요법 대조군 대비 우수한 개선 효과를 보였다.

PD-L1 CPS ≥10 환자군에서 키트루다 병용요법군의 mOS은 13.5개월(95% CI, 11.1-15.6)로 나타나 항암화학요법 대조군의 9.4개월(95% CI, 8.0-10.7) 대비 개선된 수치를 보이며, 사망 위험률을 38%(HR=0.62 (95% CI, 0.49-0.78); p<0.0001) 감소시켰다.

mPFS 또한 키트루다 병용요법군이 7.5개월(95% CI, 6.2-8.2), 항암화학요법 대조군이 5.5개월(95% CI, 4.3-6.0)로 질환 진행 또는 사망 위험률을 49%(HR=0.51 (95% CI, 0.41-0.65); p<0.0001) 감소시킴으로써 키트루다 병용요법군의 우수한 효과를 확인했다.

2차 유효성 평가 기준인 객관적 반응률(ORR)은 키트루다 병용요법군이 51.1%(95% CI, 43.7-58.5)로, 대조군의 26.9%(95% CI, 20.8-33.7) 대비 약 2배 높게 나타났다.

반응 지속 기간(DoR) 또한 키트루다 병용요법군이 10.4개월(1.9 to 28.9+)로 대조군의 5.6개월(1.5+ to 25.0+) 대비 약 2배 길었다.

이러한 연구 결과를 바탕으로 키트루다 병용요법은 미국 종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에서도 PD-L1 발현 양성(CPS≥10)인 전이성 식도암 환자군에서 1차 치료로 권고(preferred& Category1)되고 있으며, 연구 결과는 세계적인 권위의 국제학술지인 ‘란셋(Lancet)’에 게재됐다.

삼성서울병원 혈액종양내과 선종무 교수는 “식도는 다른 장기와 달리 보호 장막이 없어 암이 다른 부위로 전이되기 쉽고, 원격 전이단계 5년 생존율은 6.6%로 낮은 편임에도 불구하고 지난 수십년간 새로운 1차 치료제의 개발은 성공적이지 못하여서, 효과적인 새 치료옵션이 절실하게 필요했다”며 “키트루다-항암화학요법 병용요법은 수술 불가능∙전이성 식도암 1차 치료에서 항암화학요법 대비 우수한 생존기간 개선과 반응률을 보였기 때문에, 이번 키트루다 병용요법은 전이성 식도암 환자에게 새로운 1차 표준치료요법으로서 고려될 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.

릴리 RET 표적 치료제 레테브모 허가 

한국릴리는 국내 최초의 RET(REarranged during Transfection) 표적 치료제 ‘레테브모캡슐40밀리그램(성분 셀퍼카티닙), 레테브모캡슐80밀리그램(셀퍼카티닙)’가 11일 식품의약품안전처 허가를 획득했다고 밝혔다.

레테브모는 ▲전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 성인 환자 ▲전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암이 있는 성인 및 만 12세 이상 소아 환자 ▲방사선 요오드에 불응하고, 이전 소라페닙 및/또는 렌바티닙의 치료 경험이 있으며 전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET 융합-양성 갑상선암 성인 환자를 위한 치료제로 승인됐다.

레테브모는 융합 및 점 돌연변이를 포함한 RET 유전자 변이를 표적하는 RET 억제제다. 레테브모의 권장 용량은 체중에 따라 120mg(50kg 미만) 또는 160mg(50kg 이상)으로 하루 2회 경구 투여한다.

레테브모는 국내에서 최초로 허가를 획득한 RET 표적 치료제(First in class)로, 이번 허가는 식품의약품안전처의 신속심사 제도를 통해 진행됐다. 

레테브모는 앞선 2020년 미국에서도 신속 심사(Accelerated Approval), 우선 심사(Priority Review), 혁신의약품 및 희귀의약품 지정(Breakthrough Therapy & Orphan Drug Designation)을 적용받아 RET 유전자 변이 암 환자를 위한 최초의 치료 옵션으로 승인된 바 있다. 

이번 허가는 RET 변이가 있는 진행성 혹은 전이성 고형암 환자 702명을 대상으로 진행된 LIBRETTO-001 임상연구를 기반으로 이뤄졌다.

LIBRETTO-001 임상에는 이전에 치료를 받은 경험이 있거나 없는 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자, RET-변이 갑상선 수질암 환자, RET 융합-양성 갑상선암 환자가 참여했다. 주요 평가변수들로는 독립적 검토위원회에서 평가한 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)과 반응지속기간(Duration of Response, DoR) 등이다.

먼저 이전에 백금 기반 항암화학요법 치료 경험이 없는 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 85%(95% CI, 70-94)였다. 

추적 기간(중앙값 7.4개월) 동안 79%에서 지속적인 반응을 보여 반응지속기간은 중앙값에 도달하지 않았다. 백금 기반 항암화학요법 치료 경험이 있는 환자군에서는 객관적 반응률은 64%(95% CI, 54-73), 반응지속기간 중앙값은 17.5개월(95% CI, 12.0-NE)로 확인됐다. 

한편, 전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자는 평생에 걸쳐 최대 50%까지 뇌 전이를 경험하는 것으로 알려져 있다. 이에 LIBRETTO-001 임상에서는 비소세포폐암 2차 평가변수로 중추신경계(Central Nervous System, CNS) 전이 환자의 객관적 반응률을 별도로 평가했다. 그 결과 백금 기반 항암화학요법 치료 경험이 있고 뇌전이 부위의 측정이 가능한 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자 11명 중 10명에서 중추신경계 객관적 반응이 확인됐다. 

레테브모는 갑상선암 환자군에서도 효과를 확인했다. 이전에 반데타닙 및/또는 카보잔티닙 치료 경험이 없는 RET-변이 갑상선 수질암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 73%(95% CI, 62-82), 완전 반응(Complete Response, CR) 비율은 11%였으며, 반응지속기간의 중앙값은 22.0개월(95% CI, NE-NE)이었다. 

반데타닙 및/또는 카보잔티닙 치료 경험이 있는 환자군에서는 객관적 반응률은 69%(95% CI, 55-81)였고, 추적 기간 동안 84%의 환자가 지속적인 반응을 보여 반응지속기간은 중앙값에 도달하지 않았다.

마지막으로 이전에 소라페닙 및 렌바티닙 치료 경험이 있는 RET 융합-양성 갑상선암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 79%(95% CI, 54-94), 반응지속기간의 중앙값은 18.4개월(95% CI, 7.6-NE)이었다. RET 융합-양성 갑상선암의 주요 2차 평가변수 중 하나인 무진행생존기간의 중앙값은 20.1개월(95% CI, 9.4-NE)로 확인됐다. 

레테브모의 일반적인 이상반응은 아스파르테이트 아미노전이효소(aspartate aminotransferase, AST)와 알라닌 아미노전이효소(alanine aminotransferase, ALT) 증가, 포도당  증가, 백혈구 감소, 혈액 내 알부민 감소, 혈액 내 칼슘 감소, 입 건조, 설사, 크레아티닌 증가, 고혈압 등이었다.

연세암병원 폐암센터 조병철 교수는 “그 동안 RET 유전자 돌연변이 암 환자들을 위한 항암 치료 옵션이 없어 일반 암 환자들과 동일하게 항암화학요법을 진행할 수 밖에 없었다"면서 "레테브모의 승인은 기존 항암화학요법에 대한 치료 효과가 상대적으로 낮으면서 항암 독성으로 어려움이 있던 환자들에게 효과적인 치료 대안이 생기게 되었다는 점에서 큰 의미가 있다”고 말했다. 

이어 “특히 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자 2명 중 1명이 경험하며, 치료가 더욱 까다로운 뇌전이 환자의 치료에도 효과를 확인했다는 점에서 기대되며, 레테브모는 전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 치료의 새로운 이정표가 될 것으로 예상된다”고 말했다.

한편, 레테브모는 종양 검체 또는 혈장에서 RET 유전자 융합(비소세포폐암, 갑상선암) 또는 특이적 RET 유전자 변이(갑상선 수질암)가 확인된 진행성 또는 전이성 암 환자에게 처방 되어야 한다. 

차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, 이하 NGS)은 RET 융합과 점 돌연변이를 한 번에 발견할 수 있는 적합한 바이오마커 테스트로 꼽힌다. 레테브모의 임상연구인 LIBRETTO-001에서도 대상 환자 식별을 위해 NGS 검사를 활용한 바 있다.

사노피, ‘2022 인&OUT’ 캠페인 시작

사노피-아벤티스 코리아가 지난 10일 ‘세계 콩팥의 날(World Kidney Day)’을 맞아 '2022 인&OUT' 캠페인 전개를 알리는 사내 행사를 진행했다. 

매년 3월 둘째 주 목요일은 콩팥 건강의 중요성과 만성콩팥병의 합병증 예방 필요성에 대한 인식을 제고하기 위해 제정된 ‘세계 콩팥의 날’이다. 

사노피는 만성콩팥병의 합병증 중 하나인 고인산혈증4 치료제 렌벨라 출시 10주년을 맞아 저 인(P) 식이요법의 중요성을 알리는 ‘2022 인(P)&OUT’ 캠페인을 기획하고 ‘세계 콩팥의 날’에 그 시작을 알렸다.

고인산혈증은 콩팥 기능 저하로 인이 잘 배출되지 않아 혈중 인 수치가 증가하는 질환으로, 미네랄 대사 이상, 뼈질환, 혈관석회화와 같은 2차 합병증을 유발한다

고인산혈증으로 인한 혈관석회화는 심혈관계 질환으로 이어져 사망 위험이 높아지는 만큼, 혈중 인 수치 조절을 위해 인 섭취를 제한하는 식이요법과 투석이 필요하다. 그러나 대부분의 환자들은 식이요법이나 투석만으로는 목표 인 수치에 도달하기 어려워 렌벨라(성분 세벨라머탄산염)와 같은 인결합제 투여가 필요한 상황이다.

인결합제는 칼슘계와 비칼슘계가 있는데, 비칼슘계 인결합제인 렌벨라는 임상을 통해 혈청 인 조절에서 칼슘계 인결합제와 동등한 효과를 보였으며, 혈관석회화 진행은 칼슘계 인결합제 대비 낮은 것으로 나타났다. 

이에 사노피는 ‘2022 인&OUT’ 캠페인을 통해 고인산혈증 환자가 올바르게 저 인 식이를 실천하게 돕고자 식이요법 브로셔를 개발, 환자에게 제공할 계획이다. 저 인 식이요법 브로셔는 계절에 맞춰 총 4종으로 제작되었으며 계절에 따른 식이 주의 사항 및 식단 예시로 구성됐다.
 

한편 렌벨라는 출시 10주년을 기념해 지난 3일 진행한 만성콩팥병에서의 미네랄 뼈질환에 대한 최신 치료 지견을 공유하는 CKD-MBD 마스터클래스를 성공적으로 마무리했다. 또한 한독과 파트너십을 체결하여 더 많은 만성콩팥병 환자에게 렌벨라의 가치가 전달될 수 있도록 더욱 박차를 가할 예정이다.