심장 근육에 이상이 생겨 심장 형태가 변형됨과 동시에 기능이 악화되는 심장병을 '심근병증'이라고 한다. 심근병증은 심장의 형태에 따라 종류가 구분되는데, 대표적으로 심장 근육이 두꺼워 지는 '비대성 심근병증(HCM, Hypertrophic Cardiomyopathy)'이 있다.

비대성 심근병증은 고혈압, 대동맥판막협착증, 신부전증 등 심장 근육의 비대를 일으킬 만한 다른 원인이 없음에도 심장 근육이 비정상적으로 두꺼워진다. 비대성 심근병증은 두꺼워진 좌심실 근육이 대동맥을 통해 전신으로 나가는 혈류를 방해하는지 여부에 따라 폐색성 비대성 심근병증(oHCM, obstructive hypertrophic  cardiomyopathy)과 비폐쇄성 비대성 심근병증(nonHCM, non-obstructive HCM)으로 나눠진다. 

비대성 심근병증으로 진단된 환자의 70% 가량이 oHCM에 해당될 정도로 높은 비중을 차지하고 있다. 비대성 심근병증의 유병률은 500명 당 1명이며 국내 환자의 수는 2021년 기준 1만 9925명에 달하는 것으로 알려졌다. 이중에서도 폐색성 비대성 심근병증을 앓는 국내 환자는 2578명으로 집계됐다. 한국에서 oHCM은 희귀난치성질환이다. 

이 같은 상황에서 올해 5월 oHCM 치료제 캄지오스가 국내 허가를 받았다. 아시아에서 최초로 한국 에서 허가를 받은 캄지오스는 전 세계적으로도 직접적인 치료제가 없었던 oHCM 영역에 일대 변화를 일으키고 있다. 올해 열린 유럽심장학회(ESC, European Society of Cardiology)에서 캄지오스는 관련 치료제로는 첫 A권고를 받았다. 질환에 직접적인 효과를 보인 유일한 약제라는 타이틀도 거머줬다. 

이런 상황에서 미국 HCM 치료 권위자인 밀린드 데사이(Milind Y. Desai) 교수가 관련 학회 참석 차 한국을 방문했다. 뉴스더보이스는 다국적제약사 출입기자모임과 그룹 인터뷰를 진행한 데사이 교수 인터뷰를 통해 글로벌 HCM 치료의 최신 트렌드와 실제 임상 현장에서 직접 확인한 치료혜택, 향후 HCM 치료 패러다임 등에 대해 들어봤다. 

그는 현재 클리블랜드 클리닉 비대성 심근병증센터 소장으로 재직 중이며 옥스포드대학교 순환기내과 초빙교수로도 활동하고 있다. 미국의 캄지오스의 주요 글로벌 임상에 시험책임자로 활발한 연구활동을 펴는 동시에 HCM 환우 단체인 HCMA에 자문 역할을 하며 교육과 저변 확대에서 함께 하고 있다. 다음은 사데이 교수와의 일문일답. 

-먼저 비대성 심근병증(이하 HCM)이 어떤 질환인지 간략하게 설명 부탁드린다.

HCM은 고혈압 등 심장 근육의 비대를 일으킬만한 다른 원인이 없음에도 불구하고 심장 근육이 비정상적으로 두꺼워지는 질환이다. HCM의 영문 질환명(Hypertrophic Cardiomyopathy) 역시 ‘Hypertrophic’는 두꺼워지거나 비대해지다, ‘Cardio’는 심장, ‘Myo’는 근육, ‘Pathy’는 병을 의미하는 단어로 구성돼 HCM 질환의 특징을 그대로 표현하고 있다. HCM을 발생시키는 가장 흔한 원인은 유전적 소인이다. HCM과 관련된 유전자 변이는 7~8가지 정도인데, 상염색체 우성으로 다음 세대에 전달된다.

-세계적인 HCM 발생 추이는 어떠한가?

현재 전 세계 HCM 유병률은 500명 중 1명 또는 200명 중 1명으로 추정되고 있지만 이 중 약 85%의 환자는 오진 또는 미진단, 과소진단으로 놓치고 있는 상황이다. 

최근 HCM 질환 인지도가 올라가면서 HCM 환자 수가 늘고 있다는 소식을 자주 접하고 있다. 이렇게 HCM 환자 수가 늘어나는 배경에는 최근 검사법이 발전하고 새로운 치료제가 등장한 영향이 있다. 과거에는 발견하지 못했거나 지나쳤던 증상들을 유의미하게 검사할 수 있게 됐고, 신약으로 치료를 시도할 수 있는 환자들을 적극적으로 발굴하려는 노력이 진단율 상승으로 이어졌다고 생각한다.

현재 미국에서는 HCM 환자의 약 2/3가 ‘폐색성 비대성 심근병증(이하 oHCM, obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy)’에 해당한다. oHCM은 비대성 심근병증 중에서도 비대해진 근육이 심장에서 혈류가 대동맥을 통해 전신으로 나가는 좌심실 유출로 부위를 막고 있는 유형이다.

-HCM 진단율을 높이기 위해서는 무엇이 필요하다고 생각하는가?

HCM을 진단할 수 있는 방법은 크게 3가지가 있다. 첫 번째는 증상이 발현돼 검사를 통해 진단을 받는 경우이다. 성인 HCM 환자가 질환을 발견하는 가장 흔하고 일반적인 접근법이다. 두 번째는 HCM 진단을 받은 환자의 다른 가족 구성원들에게 연쇄선별검사(cascade screening) 방식으로 유전자 검사, 영상의학검사를 실시해 더 많은 HCM 환자를 찾을 수 있다. 세 번째는 AI와 머신 러닝을 활용하는 방법이다. HCM을 진단할 수 있는 심전도 검사, 심초음파 검사, 심장MRI 등의 검사에 AI와 머신 러닝을 적용해 대규모 데이터로부터 HCM 질환을 판독할 수 있는 특징을 추출해 진단에 활용하는 것이다. 단, 이 과정에서 의사의 판단을 완전히 배제하는 것은 아니다.

-캄지오스의 작용 기전에 대한 설명 부탁드린다. 

지금까지 HCM 치료 방식은 증상 완화에 초점이 맞춰져 있었다. HCM 치료를 위해 승인된 약제도 없었기 때문에 베타차단제, 칼슘채널차단제, 디소피라미드 등의 관상동맥질환 약제를 HCM 치료에 적용(adapted)하는 방식으로 약물 치료가 이뤄졌다. 해당 약물로도 증상이 개선되지 않을 경우, 수술 등 침습적 치료 방식밖에 선택지가 없었다.

기존 약물과 달리 캄지오스는 HCM의 기저 병태생리를 표적할 수 있는 최초의 치료제이다. 캄지오스는 액틴과 마이오신의 과도한 교차결합을 억제하는 기전을 가지고 있다. 적정한 수의 액틴과 마이오신이 결합할 수 있도록 조절함으로써 과도한 심장 수축을 정상화하고 폐색된 심장 구조와 이로 인한 증상들을 효과적으로 치료할 수 있다.

-캄지오스 주요 임상인 EXPLORER-HCM에 대한 소개도 부탁드린다. 
 
EXPLORER-HCM 임상에서 캄지오스는 위약군 대비 1차, 2차 평가변수 모두를 유의하게 개선시켰다. 각 복합평가변수(▲NYHA 등급 1단계 이상 개선+pVO2 1.5. mL/kg/min 이상 증가, ▲NYHA 등급 유지+pVO2 3. mL/kg/min 이상 증가)를 충족시킨 환자 비율이 위약군보다 캄지오스군에서 모두 높게 나타났다. 좌심실 유출로 압력차가 정상 수준에 가깝게 회복된 환자와 삶의 질이 개선됐다고 답변한 환자 비율 역시 위약군보다 캄지오스군에서 더 많았다. 전반적으로 캄지오스는 모든 평가변수에서 위약군보다 유의한 개선 효과를 확인하며 안전성과 유효성 모두에서 우수한 약물인 점을 확인했다.

이렇게 EXPLORER-HCM 임상에서 30주 간 확인된 캄지오스의 효과를 추가 관찰한 장기 임상인 EXPLORER-LTE에서도 캄지오스의 효과가 약 4~5년 간 일관되게 유지되는 것을 확인했다. EXPLORER-HCM 임상에서 확인됐던 효과가 지속됐을 뿐만 아니라 캄지오스 치료를 받은 환자들의 비대해졌던 심장 근육 두께와 크기가 적정 수준으로 줄었으며, 뻣뻣해졌던 심장 근육 문제도 해결됐다.

-캄지오스 처방 경험에 대한 치료 성적에 대한 소개를 부탁드린다. 

현재 미국 전역에서 약 7000명의 환자가 캄지오스로 치료를 받고 있다. 클리블랜드 클리닉에서도 약 200~250명의 환자가 캄지오스 치료를 진행 중이며, 한국에 오기 직전에도 3명의 환자에게 캄지오스 처방을 시작했다.

실제 리얼월드에서 캄지오스 치료 후 일시적 또는 영구적으로 투약 중단을 결정한 비율은 약 2.2%로 임상연구에서 보고된 결과보다 낮은 수치이다. 현재 클리블랜드 클리닉에서 캄지오스 치료를 받고 있는 환자 중에서 SRT가 필요했던 경우는 없었으며, 타 의료기관에서 SRT를 받았음에도 증상이 개선되지 않아 클리블랜드 클리닉에서 캄지오스 치료를 시작한 환자들도 긍정적인 예후를 보이고 있다. 

-HCM는 돌연사 위험 관리가 중요한 목표인데, 캄지오스는 이에 대한 효과가 있는지도 궁금하다. 

돌연사 위험인자로는 돌연사 가족력이 있는 경우, 원인 모를 실신 경험이 있는 경우, 심장 근육 두께가 3cm 이상 두꺼워져 있는 경우, 심장 기능이 50% 이하로 저하돼 있는 경우, MRI 검사에서 심장 근육 반응이 15% 이상인 경우, 부정맥 또는 동맥류를 동반한 경우 등 다양하다. 미국 기준 상 해당 위험인자를 가지고 있다면 돌연사 고위험군으로 분류하며 삽입형 제세동기(이하 ICD, implantable cardioverter defibrillator) 시술을 고려할 수 있다.

유럽에서는 별도 모델을 통해 돌연사 위험을 평가하고 있는데, 4% 이하일 경우 저위험군에 해당하지만 6% 이상일 경우 삽입형 제세동기 시술이 필요하다고 분류하고 있다.

아직 캄지오스가 돌연사 위험 감소에 효과가 있는지에 대해서는 충분한 데이터가 축적되지 않아 답변하기 어렵다. 다만 HCM 치료에 숙련된 의료진과 함께 질환을 꾸준히 관리한다면 돌연사 발생 위험은 연 0.5% 이하로 환자들이 크게 우려하지 않아도 된다.

-비폐색성 HCM(non-oHCM) 환자를 대상으로 진행된 MAVERICK-HCM 연구에서 일부 지표에서 캄지오스의 치료 효과가 유의하지 않았다는 결과가 나왔다. 

MAVERICK-HCM 연구는 소규모 환자를 대상으로 실시한 2상 연구로 다소 아쉬운 결과가 나왔는데, 대규모 3상 RCT 연구를 통해 비폐색성 HCM 환자에서 캄지오스의 임상적 유효성을 다시 충분히 평가할 필요가 있다고 판단했다. 이에 현재 ODYSSEY-HCM 임상이 진행 중이며, 직접 총괄하고 있다. 따라서 비폐색성 HCM 환자에서 캄지오스의 효과 여부는 ODYSSEY-HCM 임상 데이터를 확인한 후에 최종 판단하는 것이 적절할 것 같다.

-현재 시험책임자(PI)로 캄지오스 VALOR-HCM 임상을 진행 중인데 연구에 대한 소개를 부탁드린다.

기존 HCM 치료에서 약물치료로 증상이 개선되지 않을 경우, 수술을 통해 비대해진 심장 근육 부위를 절제하는 중격축소술(이하 SRT, Septal Reduction Therapy) 진행이 필요한데, SRT는 절대 쉬운 수술이 아니다.

SRT 저빈도(low-volume) 의료기관에서 수술을 받을 경우 환자들의 위험 부담이 높고 수술을 통해 얻을 수 있는 효과의 편차가 큰 편이기 때문에 가이드라인에서는 SRT 시행 경험이 많은 고빈도(high-volume) 의료기관에서 숙련된 의료진에게 SRT를 받도록 권고하고 있다. 하지만 고빈도 의료기관 수가 많지 않기 때문에 실제 미국에서 시행되는 SRT의 약 70%는 저빈도 병원에서 이뤄지고 있다.

이에 캄지오스가 SRT의 필요성까지 줄일 수 있을지 추가로 확인해보고자 또다른 대규모 3상 임상인 VALOR-HCM 연구를 진행했다. VALOR-HCM 임상 결과, 캄지오스 치료를 받은 환자의 약 82%가 더 이상 SRT가 필요하지 않다는 판정을 받았으며, 이후 1년 간 환자들의 경과를 추적 관찰했을 때 약 93%의 환자가 NYHA 등급 개선 효과를 유지하고 있었다.

-지난 8월 ESC에서 HCM 가이드라인을 업데이트했다. 업데이트 배경은 무엇인가?

과거 HCM 가이드라인은 개별 기관에서 보고된 소규모 관찰 데이터 또는 후향적 분석 결과, 전문가 합의 의견(consensus opinion) 정도의 근거만을 바탕으로 가이드라인을 구성할 수밖에 없었다. 실제 2014년 이후 9년이라는 긴 시간 동안 가이드라인을 업데이트할만한 수준의 데이터를 생성한 약제가 없었으며, 권고 약물 중 근거 수준(level of evidence)이 B보다 높은 옵션은 없었다.

그런데 캄지오스가 상황을 완전히 바꿨다. 캄지오스가 대규모 3상 RCT 임상연구 2건에서 유의한 효과를 확인하면서 이번에 개정된 ESC 가이드라인에서 캄지오스가 약물 옵션 중 최초로 가장 높은 근거 수준인 A로 권고를 받았다. 현재 HCM 치료에서 A 수준의 근거를 인정받을 수 있는 약제는 캄지오스가 최초이자 유일하다는 점을 다시 한 번 강조하고 싶다. 다만 캄지오스가 Class 1으로 권고를 받을 것이라 기대했는데, 2A로 권고된 점이 놀랍고 아쉬웠다. 현재 미국 ACC와 AHA에서도 가이드라인 업데이트를 준비 중이며, 내년 초에 새로운 발표가 있을 것으로 기대한다.

-향후 HCM 치료 패러다임이 어떻게 바뀔 것으로 예측하는가?

우선 HCM 진단을 받은 환자에서 증상 유무를 확인하고, 증상이 있다면 1차 치료인 베타차단제, 칼슘채널차단제, 디소피라미드 등으로 치료를 시작한다. 해당 약제들로도 증상이 개선되지 않을시 무작정 증량하며 치료를 지속하기보다 적절한 시점에 캄지오스로 전환하는 것이 효과적이라고 생각한다.

다만 HCM 치료가 베타차단제-캄지오스-수술 순서로 진행되는 일방향적인 과정이 아님을 반드시 알아야 한다. 환자의 상황에 따라 필요하다면 각 단계를 오가며 치료를 시도해볼 수 있다.

HCM 영역에도 정밀 의학이 적용되고 있고, AI 기반 진단을 통해 더 많은 환자들이 발굴되고 있을 뿐만 아니라 특정 유전자 변이를 표적할 수 있는 치료도 시도되고 있다. 이를 바탕으로 앞으로 HCM 치료에 대한 접근 방식이 더욱 다변화되고 환자의 상황에 맞춰 적절한 옵션을 제공할 수 있을 것으로 기대한다.

-유전자 변이나 고혈압, 비만 등 다른 기저 질환을 동반한 환자에서 캄지오스 치료 효과는 어떠한가? 

캄지오스는 유전자 변이 종류에 관계없이 유의한 효과가 있기 때문에 허가사항에 부합하는 모든 oHCM 환자들은 캄지오스 치료를 받을 수 있다.

또 캄지오스는 증상 뿐만 아니라 운동 능력 개선 효과도 있기 때문에 비만, 고혈압 동반 환자들도 적정 강도로 운동을 할 수 있게 되면 체중 감소에 도움을 줄 수 있다. 캄지오스 치료로 심장 상태와 기능이 개선되면, 이전에 사용이 어려웠던 칼슘채널차단제 등의 고혈압 약제도 사용할 수 있게 돼 보다 용이하게 혈압을 관리할 수 있다. 즉, 캄지오스 치료를 통해 전반적인 심장 컨디션이 회복되면, 동반 질환 치료 및 관리에도 부가 효과를 제공할 수 있다.

-미국 HCM 환우 단체인 HCMA(Hypertrophic Cardiomyopathy Association)와도 협력하고 있는 것으로 알고 있다. 주로 어떤 활동을 진행하고 있는가?

HCMA는 ‘Lisa Salberg’라고 하는 HCM 환자가 설립한 환우 단체이다. Lisa는 HCM으로 심장 이식까지 받은 환자로, 자매 중 한 명은 현재 클리블랜드 클리닉에서 치료를 받고 있지만 HCM으로 사망한 자매도 있다. 설립 당시 HCMA는 소규모 단체로 시작했지만 현재는 미국 전역에 영향력을 미칠 정도의 규모를 가진 환우회로 성장했다.

현재 HCMA에서는 HCM 환자와 보호자를 대상으로 필요한 정보와 지원을 제공하고 있다. 최근에는 미국 내 여러 주에서 ‘HCM 인식의 날(HCM Awareness Day)’을 제정해 HCM 질환 인지도를 높이기 위해 노력하고 있다. 의료진들과도 파트너십을 맺어 HCM 교육과 정책 입법, 치료 자문 등 다양한 방면에서 교류하며 도움을 주고받고 있다.

-한국에서 HCM을 치료하는 의료진과 환자들에게 당부하고 싶은 말씀이 있다면?

HCM 질환 특성상 환자들이 증상이 있어도 바로 병원을 찾지 않거나, 병원을 찾는다 하더라도 오진 또는 진단 방랑을 경험하는 경우가 많다. 따라서 환자들에게 HCM이 어떤 원인 때문에 발생하며, 어떤 문제가 발생할 수 있는지를 최대한 자세하게 설명하는 과정이 필요하다. 진료 외에도 환자들이 HCM 질환과 치료에 대한 자세한 정보를 얻을 수 있는 추가 자료를 제공하거나, 환우회 등의 창구를 소개한다면 치료에 큰 도움을 줄 수 있다.

또한 HCM 환자가 1차 의료기관을 거쳐 심장내과 전문의, 그리고 HCM 치료 전문의까지 빠르게 도달해 제 때 적절한 치료를 받기 위해서는 의료진들을 대상으로도 새로운 치료 옵션과 최신 치료 지견에 대한 교육이 꾸준히 진행돼야 한다고 생각한다.