뇌졸중·심부전, 심근경색 후 약제 선택이 발생 위험 가른다

급성심근경색 환자의 복용약제별 예후를 분석한 결과 안지오텐신 전환효소 억제제(ACEI)를 복용한 그룹이 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 복용한 그룹보다 뇌졸중과 심부전 발생 위험이 각각 62.5%, 47.2% 낮은 것으로 분석됐다.

고려대학교 구로병원 심혈관센터 나승운 교수, 고려대 심장혈관연구소 최병걸 교수 연구팀은 2011년 11월부터 2015년 12월까지 ‘급성심근경색증 환자의 예후 및 관리 지표 개발을 위한 전향적 추적 관찰 연구(KAMIR-NIH)’ 데이터베이스에 등록된 환자 중, 고혈압을 진단 받지 않은 65세 이상 심근경색 환자 1,380명을 복용 약제에 따라 두 그룹(ACEI 복용 그룹 872명, ARB 복용 그룹 508명)으로 나누어 3년간 추적 관찰했다. 

두 그룹 환자의 예후를 역확률가중치(inverse probability weighting, IPTW)를 적용해 비교 분석한 결과, 뇌졸중과 심부전 발생 환자가 안지오텐신 전환효소 억제제(ACEI)를 복용한 그룹에서는 각각 1.2%, 2.6%이었던 반면, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 복용한 그룹에서는 각각 2.9%, 4.5%로 나타났다. 두 그룹 사이의 혈압강하효과 및 혈압조절에서 차이는 없었다.

고려대 구로병원 심혈관센터 나승운 교수는 “심근경색증 이후에 사용되는 약제는 이번 연구에서 분석한 두 가지가 일차적으로 선택되어져 왔는데, 특히 고령 환자에서 두 약제의 효과를 직접적으로 비교한 연구는 매우 제한적이었다”며 “심근경색 이후의 적절한 약제 선택은 환자의 삶의 질에 큰 영향을 미치기 때문에 매우 주의를 요하는 부분이다. 가파르게 증가하는 고령인구를 고려할 때 이에 대한 연구가 앞으로도 더 활발히 진행돼야 할 것”이라고 연구 의의를 강조했다.

고려대 심장혈관연구소 최병걸 연구교수는 "심근경색증, 고혈압 치료에서 모두 사용되는 두 약제가 환자 개인별 특성에 따라 효과가 다를 수 있기 때문에, 적응증을 세분화하여 효과를 검증해야 할 필요가 있다"고 말했다.

연구의 1저자인 안우진 군(고려대학교 의과대학, 졸업예정)은 “이번 연구를 통해 고령환자에서 안지오텐신 전환효소 억제제 사용의 잠재적 이득에 대하여 확인하였다. 이번 연구가 앞으로 임상현장에서 적절한 약제를 선택하는 데 도움이 될 수 있기를 기대한다”며 “교수님의 지도 아래 좋은 연구를 할 수 있게 되어 뜻깊고 서툴고 부족한 저를 이끌어 주신 나승운 교수님, 최병걸 교수님께 감사드린다”고 소감을 전했다. 

연구성과는 SCI급 국제학술지인 ‘Heart and Vessels’ 최신호에 ‘The impact of angiotensin-converting-enzyme inhibitors versus angiotensin receptor blockers on 3-year clinical outcomes in elderly(≥65) patients with acute myocardial infarction without hypertension’라는 제목으로 게재됐다. 

담도암 액체 생검 진단 기술 개발

담도암을 조기에 진단할 수 있는 액체 생검 기술이 나왔다.

세브란스병원 소화기내과 방승민 조중현 교수 연구팀은 하버드 의과대학 매사추세츠 종합병원 임형순 교수 연구팀과 함께 세포외소포를 활용해 담도암을 조기 진단할 수 있는 액체 생검 진단 기술을 개발했다고 21일에 밝혔다.

이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘어드밴스드 사이언스’(Advanced Science, IF 17.521)에 게재됐다.

담도암을 조기에 진단할 수 있는 정확한 방법은 없다. 현재 조기진단을 위해 사용하는 표준 검사인 혈중 CA19-9 검사 진단율은 70%에 불과하다. 진단 시점에서 수술이 가능한 경우는 30% 정도로 낮고 불량한 예후로 이어진다. 담도암 5년 생존율은 30% 미만이다.
 
담도암 표준 확진법은 췌담도 내시경 검사에서 조직을 떼어내 검사를 시행하는 침습적 방법인데 진단율이 낮아 검사를 반복해야 하는 등 불편이 있다. 

액체 생검 기술은 체액에서 종양 표지자를 검출해 암을 진단하는 비침습적 기술로 암 조기진단이나 조직검사로 확진이 어려운 암 분야에서 개발이 활발히 진행 중이다. 담도암 역시 액체 생검 연구 필요성은 높지만 특이 표지자가 없어 개발이 쉽지 않았다.

연구팀은 이러한 문제를 해결하고자 담도암이 의심되는 환자 담즙에서 특이적인 종양 표지자를 도출하고 담도암을 보다 정확하게 진단하는 액체 생검 진단 기술을 개발했다.

먼저 담도암에서 발생하는 종양 표지자를 알아보기 위해 정상 세포와 담도암 세포에서 추출한 세포외소포체를 비교했다. 암에서 유래한 세포외소포는 암세포를 대변하는 단백질과 핵산, 지질 물질들을 함유하고 있기 때문에 액체 생검을 통한 암 진단에 있어서 최근 각광을 받고 있는 생체 물질이다.

연구팀은 담도암 유래 세포외소포에서 MUC1, EpCAM, EGFR 단백질의 발현이 높은 것을 밝혔고 세 단백질은 실제 환자 조직에서도 많이 발견된다는 것을 확인했다.

이어 세포외소포에서 발현하는 단백질을 분석하기 위해 하버드 의대 연구팀이 개발한 FLEX(fluorescence-amplified extracellular vesicle sensing technology) 센서칩 기술을 활용했다.

FLEX 센서칩 기술은 정상세포와 암세포 유래 세포외소포가 섞여 있는 체액에서 암세포 세포외소포의 광학 신호만을 크게 증폭해 분석 정밀도를 향상시킬 수 있는 기술이다. 기존 세포외소포 분석 기술은 수천~수만개 이상의 세포외소포가 존재할 때만 그 검출 신호를 얻을 수 있었지만 FLEX 센서칩 기술은 소량의 세포외소포만으로도 분석할 수 있다. 또 반도체 생산 기법을 사용해 대량 제작이 가능하다는 장점도 있다.

연구진은 환자 담즙에서 세포외소포를 추출한 후 FLEX 센서칩 기술을 사용해 세가지 표적 단백질의 발현을 분석했고 실제로 양성 질환 환자에 비해 담도암 환자의 담즙에서 표적 단백질이 더 높게 측정되는 것을 확인했다.

이번에 개발한 액체 생검 진단 기술은 기존 진단법보다 높은 정확도를 자랑했다. 연구팀이 개발한 액체 생검 진단 정확도는 93%로 동일한 환자 25명을 대상으로 실시한 혈액검사(69%)는 물론 췌담도 내시경 조직검사(71%)에 비해 우수했다.
 
조중현 교수는 “이번 연구를 통해 담도암 진단 표지자를 발굴할 수 있었을 뿐만 아니라 기존 방법보다 높은 진단 정확도를 자랑하는 액체 생검 진단 기술을 하버드 의과대학과 개발할 수 있었다”며 “연구팀은 검사의 정확도를 검증하고 환자의 편의를 개선하기 위해 더 많은 담도암 환자의 담즙과 혈액을 이용한 액체 생검 연구를 이어가고 있다”고 말했다.

대량 수혈 예측 AI기반 모델 개발 

서울대병원 산부인과 이승미 교수 연구팀이 수술 중 대량 수혈의 필요성을 높은 정확도로 실시간 예측하는 인공지능 모델을 개발했다.

예측 모델은 수술 중 대량 수혈 위험도를 실시간으로 계산할 수 있을 뿐 아니라, 수혈 시작 10분 전에 정확도 높은 예측이 가능해진다. 또한, 고위험 환자에 대한 조기 개입이 가능해져 치료 결과를 개선하는 데 크게 기여할 것으로 기대된다.

기존의 간 이식, 심장 수술 등 고위험 수술 상황에서 대량 수혈을 예측하기 위한 연구들이 다수 진행되어 왔으나, 높은 예측 성능을 입증한 모델은 부재했다. 그 이유는 기존 연구들은 수술 중 매개변수를 고려하지 않고, 전적으로 수술 전 요인만을 고려했기 때문인 것으로 분석된다.

연구팀은 마취통증의학과 이형철 교수 연구팀과 함께  대량 수혈에 대한 수술 전 예측 모델을 1차로 구축하고, 환자 산소포화도, 혈역학 모니터링 데이터 등 수술 중 매개변수를 통합한‘실시간 수술 중 대량 수혈 예측 모델’을 최종 구축했다. 

연구팀은 개발한 예측 모델 성능 평가를 위해, 지난 2016~2019년 간 서울대병원과 2020~2021년간 보라매병원에서 수술 중 침습적 혈압 모니터링을 받은 총 18,480명 환자의 데이터를 활용하여 기존 모델과 새로 개발한 모델 간 대량수혈지표 성능을 비교 분석했다.

연구 결과 ‘실시간 수술 중 대량 수혈 예측 모델’은 AUROC 0.972의 높은 측정 결과를 나타내, 결과적으로 예측 성능이 매우 우수한 것으로 나타났다. 이는 수술 전 예측 모델(AUROC 0.824)을 훨씬 능가하는 정확도다.
   
이는 실시간 수술 중 예측 모델을 활용하면 대량 수혈의 필요성을 조기에 파악 가능해져 수술 중 고위험 환자에게 적시에 개입할 수 있음을 시사한다고 강조했다. 

서울대병원 산부인과 이승미 교수는 “연구팀이 개발한 ‘실시간 수술 중 대량 수혈 예측 모델’은 예측 정확도가 높아, 대량 수혈이 필요한 고위험 환자군을 조기에 선별해 치료할 수 있는 가능성을 확인했다”며 “향후 전향적 후속 연구를 통해 수술 현장에서 인공지능을 이용한 임상의사결정지원시스템(CDSS)에 적용할 수 있을 것으로 기대된다”고 밝혔다.

이번 연구는 보건의료 R&D사업(저출산 극복연구, HI22C1295)의 지원으로 수행되었으며, 세계적 과학 학술지인‘JAMA Network Open’저널에 2022년 12월 14일자로 게재됐다. 

근적외선 형광 조영제, 암과 혈관 동시 탐색 가능 

기존의 암수술 방법은 암조직의 완전한 절제를 위해 정상부위까지 광범위하게 절제한다. 하지만 최근 수술 후 삶의 질 향상을 위해 정상조직은 최대한 보존하고 암부위만을 절제하는 정밀 암수술 기법이 시도되고 있다. 

정밀 암수술은 정상조직의 절제를 최소화하기 위해 수술 중 형광영상시스템을 사용한다. 수술 전 형광조영제를 체내에 주입해 실시간으로 정확하게 암병변을 확인하면서 정확히 암 부위만 절제하는 방식이다. 현재까지는 형광조영제로 인도시아닌 그린이 유일하게 임상에서 사용 가능하나, 암표적형광조영제가 아니어서 실제 임상에서 적용이 거의 불가능하다.

고려대학교 구로병원 흉부외과 김현구·최학수 교수(하버드 메디컬 스쿨) 연구팀이 공동으로 진행한 다른 파장대의 근적외선 형광 조영제 2가지(ZW700-PEG, cRGD-ZW800-PEG)가 수술 중 실시간으로 혈관과 암을 동시에 탐색할 수 있는 가능성을 확인 했다.

김현구 교수팀이 개발한 형광 조영제 ‘ZW700-PEG’과 ‘cRGD-ZW800-PEG’는 생체 주입 시 혈장을 통해 신장으로 빠르게 제거되기 때문에, 주변 정상 조직 대비 표적 부위의 형광 신호가 강하게 나타나고 독성이 낮다는 장점이 있다. 

또한 많은 종류의 암 세포에 과발현 되어 있다고 알려진 integrinv에 결합하는 리간드인 cRGD를 사용함으로써, cRGD-ZW800-PEG은 암 세포를 특이적으로 표적 가능하다.

고려대 구로병원 흉부외과 김현구 교수는 “이번 연구를 통해 직접 개발한 형광조영제 (ZW700-PEG, cRGD-ZW800-PEG)가 수술 중 혈관과 암을 실시간으로 구별 및 탐색할 수 있는 가능성을 확인했고, 이를 통해 수술 시간 및 암 재발률의 감소와 암 환자의 생존율 증가를 기대할 수 있게 됐다”며  “향후 뇌교종, 흑색종, 대장암, 두경부암, 전립선 암 등 다른 종류의 암에서도 cRGD-ZW800-PEG이 적용가능한지 스크리닝할 계획이다”고 말했다.

한편, 김현구∙최학수 교수 연구팀의 논문 ‘Ultralow Background Near-Infrared Fluorophores with Dual-Channel Intraoperative Imaging Capability’는 Advanced Healthcare Materials(IF11.092)에 게재 됐다. 

천식 악화 일으키는 ‘혈관 신생 기전’ 규명

국내 연구진이 최근 천식을 악화시키는 것으로 알려진 ‘혈관 신생’을 조절하는 물질의 기전을 규명해 의료계의 주목을 받았다.

순천향대 부천병원 호흡기알레르기내과 장안수 교수팀은 국제면역학술지(Allergy 2023, IF: 14.71) 1월호에 ‘천식 바이오마커로서의 Angiomotin 및 Angiostatin: 기도 개형 및 염증 조절에 대한 시사점’이라는 제목으로 논문을 발표했다.

천식이 만성화되면 기도가 염증에 의해 손상과 회복을 반복하면서 구조적 변화가 이루어지며, 이것을 ‘기도 개형’이라고 부른다. 기도 개형은 천식을 악화시키는 것으로 알려져 심한 천식으로 진행하기 전 이를 억제하기 위한 중요한 지표로 사용된다.

장 교수팀은 이번 연구를 통해 기도 개형에 영향을 주는 것으로 알려진 ‘혈관 신생’에 관여하는 물질인 Angiomotin과 Angiostatin이 천식을 악화시키는 기전을 밝히고, 천식 악화를 막고 치료 결과를 개선할 생체표지자로 활용할 수 있음을 시사했다.

장안수 교수는 “기도 벽의 미세혈관 변화는 기도 부종과 직경 감소를 일으키며, 기도 개형 관련 중재자 분비를 증가시킴으로써 기도 염증을 악화하고 기도 개형을 일으킨다. 이번 연구를 통해 혈관 신생 단백인 Angiomotin이 천식의 중요 원인인 집먼지진드기 처치 시 증가하고, 혈관내피성장인자(VEGF)와 단백질 인산화 효소(AKT, p38 MAPK)에 의해 조절된다는 것을 밝혔다. 또한, Angiostatin으로 처리된 Angiomotin 세포에서 혈관내피성장인자 신호 전달 경로가 효과적으로 억제된다는 것을 확인해 Angiomotin과 Angiostatin 사이에 직접적인 기능적 연관이 있음을 밝혔다”고 설명했다.

이어 “향후 혈관 신생을 조절하는 두 가지 물질의 신호 전달 경로를 억제함으로써 혈관 신생을 막고 기도 개형을 조절하는 새로운 천식 치료법을 개발할 수 있을 것”이라고 말했다.

무릎 통증, ‘내전근관 차단술’ 효과적

아주대병원 재활의학과 윤승현 교수와 정형외과 박도영 교수 연구팀은 2018년 8월부터 2022년 4월까지 외래를 방문한 무릎 골관절염 환자 32명을 대상으로 내전근관 차단술 환자군(A 환자군, 16명)과 위약 환자군(B 환자군, 16명)으로 나눠 비교 분석했다.

대개 무릎 통증을 줄이기 위해 약물치료를 비롯해 운동치료, 주사치료, 수술 등을 시행하는 데, 이번 대상자 32명은 마약성 진통제를 사용해도 통증 조절이 충분하지 않고, 신체기능 저하로 수술이 힘든 환자였다.

A 환자군은 내전근관 차단술을 시행하고, B 환자군에는 위약을 넙다리빗근에 주사했다. 내전근관 차단술은 국소 마취 하에 무릎의 내측 피부 감각을 담당하는 복재신경이 지나가는 경로(내전근관)에 신경차단술을 시행하는 것. 신경차단술은 통증을 느끼는 신경에 국소마취제를 주입 및 마취해 일시적으로 통증을 느끼지 않도록 하는 시술이다.

연구팀은 두 환자군에서 주사 전, 주사 4주 후 무릎 통증을 알아보는 ‘통증 수치평가척도(numerical rating scale, NRS)’와 신체기능 지표인 ’골관절염 통증 및 기능 설문지(WOMAC, Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis index)‘의 변화를 확인했다.

그 결과 주사 4주 후 A 환자군에서만 통증 수치평가척도와 골관절염 통증 및 기능 설문지 점수가 뚜렷하게 개선됐으며, 특히 A 환자군의 통증 수치평가척도는 일상생활이 불가능한 정도의 심각한 통증인 7.1에서 일상생활이 가능한 수준인 4.9로 감소했다.

연구팀은 내전근관 차단술이 수술이 어려울 정도로 신체기능이 저하되고, 무릎 통증이 심한 골관절염 환자에서도 통증을 줄이는데 효과적임을 확인했다고 하면서, 단 1회로 최소 4주간 효과가 지속되며, 통증 감소 효과를 높이기 위해 병행치료하는 스테로이드 사용이 필요 없어 당뇨 환자도 고혈당 위험 없이 시술을 받을 수 있는 등 여러 장점이 있다고 설명했다.

윤승현 교수는 “이번 연구를 통해 무릎 통증이 심하지만 명확하게 통증을 줄일 수 없었던 일부 환자에게 안전하고, 효과적인 새로운 대안을 제시할 수 있게 됐다. 이를 통해 보다 많은 환자들의 삶의 질을 높이는 데 도움이 되기를 바란다”고 밝혔다.

한편 이번 연구는 2022년 11월 국제학술지 International Journal of Environmental Research and Public Health(국제 환경연구 및 공중보건 저널)에 ’Efficacy of adductor canal block on medial knee pain in patients with knee osteoarthritis: a randomized single-blind placebo-controlled study(내측 무릎 골관절염 환자에서 내전근관차단술의 효과: 무작위 단일맹검 위약-대조군 연구)‘란 제목으로 게재됐다.