의약품 동등성 심사 자료에 대한 주요 보완사례는 과연 어떤 것들이 있을까.
식약처는 최근 2024년 하반기 심사 설명회에서 이같은 내용을 소개했다.
먼저 생동성시험계획서 재생동 관련, 1차 생동성시험 결과 최고혈중농도 하향 비동등으로 원약분량을 변경해 재생동 변경승인을 요청한 사례이다.
이에 대해 시험약 제제의 개선사항을 확인할 수 있는 타당한 자료 제출이 요구됐다. Cmax가 낮고 Tmax가 느려 초기 용출률을 개선하고자 원약분량과 제조방법 변경 및 주성분 입도를 줄여 대조약과 용출양상이 동등하도록 제제를 개선해 제출, 변경승인된 사례다.
생동성시험계획서 재혈시점과 관련, 채혈시점 설정 근거가 미흡해 소실반감기(평균 5시간)를 고려해 추가 채혈시간 설정이 보완 주문, 24시간 채혈시점 추가해 그 근거가 해결됐다.
생동성시험 보고서 중 생체시료분석 밸리데이션과 관련, 지질혈증 생체시료에 대한 선택성, 특이성, 전혈 안정성, 생체시료효과 평가시 정확성 항목 미실시하고 분석물질이 내인성 물질이며 생체시료내 기저농도 평가, 대체 생체시료에 대한 생체시료효과 미실시되 사항이었다.
이에 상기 밸리데이션 항목을 미실시한 사유에 대한 타당한 자료 또는 밸리데이션 자료 제출이 보완 요청된 사항이다.
여기에 비교용출시험자료 중 주성분이 분해되는 경우 특정 pH용출액에서 분해되는 주성분의 특성을 고려해 분해산물을 고려한 용출률 측정이 필요, pH1.2 시험액에서 OO의 특성을 고려해 주성분에서 유래한 분해산물 여부를 확인하고 이를 고려한 비교용출시험자료 제출이 요청됐다.
이에 원료 중 존재하는 산에 불안정한 불순물이 pH1.2 용출액에서 분해된 것으로 확인됐으며 분해산물을 더해 용출률을 계산해 제출한 사례다.
또 비교용출시험 종료시점과 관련, 일반제제의 용출시험 종료시점의 경우 대조약 평균용출률이 85% 넘는 시점, f2 판정시 일반제제의 용출률 비교시점은 대조약 또는 시험약의 평균용출률이 85% 이상인 시점이어야 한다.
이화학적동등성시험시 희석해 투여하는 제제의 시험방법의 경우 주자세 등 희석해 투여하는 품목의 경우 용법-용량에 따라 희석된 용매 및 농도를 고려해 투여시와 동일한 상태에서 이화학적동등성 평가가 필요, 용법-용량에 따라 희석한 상태에서 시험한 이화학적동등성시험 자료 제출해야 하는 사례이다. 예를 들어 희석한 후 투여하며 반드시 권장된 용매를 이용해 희석해야 하며 최종 농동가 0.2mg/ml 이상이 되도록 5% 포도당 용액으로 희석해야 한다.
이밖에도 이화학적동등성시험시 완충력 시험방법이 보완이 자주 등장했다. 완충력은 완충제 또는 완충력에 영향을 미치는 성분이 포함된 경우 실시하며 공인된 시험법 등을 참고해 타당하게 실시하도록 요구되고 있다.
용해도 시험시 용해 평균 종료시점에서의 pH 변화를 확인할 수 있는 자료 미제출 및 pH 6.8에서 주성분 추가 후 pH가 변화가 허용 범위를 초과돼 보완된 사례다.
각 시험에서 주성분 약물을 가하기 전후 및 용해평형 종료시점에서의 pH에 따라 용해도가 변하지 않음을 입증하는 자료가 요청됐다.
한편 이날 설명회 질의응답에서 생동성시험시 대조약이 없는 경우 국내에서 처음으로 허가받는 푸목은 제네릭에 해당되지 않으며 기허가 품목이 최소된 경우 제네릭 허가를 위한 생동성시험 대조약은 해외 대조약 사용 가능 여부 등 품목별로 검토가 필요하다고 식약처는 답했다.
