디지털치료기기를 개발하기 위한 임상시험 설계는 과연 어떻게 진행해야 할까?
식약처는 최근 '디지털치료기기 임상시험 설계 가이드라인'을 제정해 임상시험 설계에 어려움을 겪는 연구자와 개발자 등 관련자에게 대상자 수 산출 및 평가변수 설정 등에 대해 지원했다.
특히 의학적 장애나 질병을 예방·관리·치료하기 위해 환자에게 근거 기반의 치료적 개입을 제공하는 소프트웨어 의료기기인 디지털치료기기에 대해 자주묻는 질문에 답을 내놓았다.
먼저 허가에 필요한 확증 임상시험 전에 탐색 임상시험이 필요한지에 대해, 탐색 임상시험 결과가 있어야 확증 임상시험을 진행할 수 있는 것은 아니지만, 치료기전에 대한 임상적 근거가 없는 경우 또는 확증 임상시험 대상자 수 산출에 대한 근거 마련을 위해 필요할 수 있다고 밝혔다.
또 확증 임상시험 시 다기관 임상 시험으로 진행해야 하는지에 대해, 다기관 임상시험은 충분한 수의 대상자를 모집하거나 임상시험 결과를 일반화하는데 좋은 근거를 제공할 수 있으며 임상시험 의뢰자와 참여기관과의 협의 하에 다기관 임상시험 여부를 결정할 수 있고 다기관 임상시험을 진행하고자 할 때는 임상시험이 일관되게 진행될 수 있도록 하는 것이 중요하다고 안내했다.
확증 임상시험 시 대상자 수는 통계적으로 산출해야 하는지에 대해, 확증 임상시험은 임상시험용 의료기기의 구체적 사용 목적에 대한 안전성 및 유효성의 확증적 근거를 수집하기 위해 설계·실시되는 시험으로 시험 대상자 수를 통계적으로 산출해야 한다고 답했다.
아울러 확증 임상시험 시 통계적 유의성뿐 아니라 임상적 유의성도 고려해야 하는지에 대해, 확증 임상시험에서는 통계적 유의성뿐만 아니라 임상적 유의성도 고려해 임상시험을 설계해야 한다고 당부했다.
일차 평가변수는 반드시 한 개의 변수로 설정해야 하는지에 대해, 일차 평가변수는 임상시험을 통해 의료기기의 효과를 정확히 나타낼 수 있는변수로 정해야 하며 한 개의 변수로 설정하는 것이 가능하지 않다면, 여러측정변수를 연계하여 복합변수를 설정할 수 있다고 밝혔다. 복합변수 설정 시 임상시험계획 단계에서 구체적으로 서술돼야 하며, 의학적 중요도에 비추어 변수를 해석할 수 있어야 하며 복합변수를 일차 평가 변수로 선택하면 복합변수를 구성하는 개별적 변수들의 재분석 결과도 추가로 제시해야 한다고 부연했다.
확증 임상시험 시 대상자 수가 몇 명 이상이어야 유효성 입증이 가능한지에 대해, 대상자 수는 입증하고자 하는 가설과 유사 연구에 대한 근거 및 결과 등을 통해 산출하게 되므로 유효성 입증이 가능한 최소 대상자 수를 미리 정하거나 제시하는 것은 타당하지 않다고 강조했다.
대상자 수 산출 시 탈락률은 몇 %로 설정해야 하는지에 대해, 임상시험 진행 시 중도 탈락자가 발생할 수 있는 상황을 예상해서 탈락률까지 고려해 대상자 수를 산출하게 되며 탈락률은 정해져 있지 않으며 보통 적게는 10%에서 많게는 40%까지 설정하는 예도 있다고 덧붙였다.
뿐만 아니라 확증 임상시험 시 가설 검증은 우월성 디자인으로만 가능한가에 대해, 가설 검증은 대조군 또는 임상시험을 통해 검증하고자 하는 목적에 따라 달라지며, 일반적으로 Sham 대조군 적용 시에는 우월성 디자인을, 기존 치료를 대조군으로 적용할 때는 비열등성 디자인을 적용하기도 한다고 설명했다.
확증 임상시험 설계 시 대조군은 Sham 기기를 적용해야 하는지에 대해, 반드시 Sham 기기를 대조군으로 적용해야 하는 것은 아니며, 대조군 설정은임상시험의 목적과 연구가설 등에 따라 달라질 수 있다고 설명했다.
예를 들어 임상시험에 사용되는 대조군 종류의 경우 △가짜(Sham) 대조군 : 효과가 없는 기기 사용 △비처치(Waitlist) 대조군 : 치료 기간 동안 아무런 처치를 받지 않고 대기 △ 활성(Active) 대조군 : 이미 사용되고 있는 표준기기나 처치를 사용 △교차(Crossover) 대조군 : 동일한 피험자에게 시험기기와 대조기기를 순차적으로 적용하면 된다.
확증 임상시험 시 대조군으로 설정하는 Sham 기기는 어떻게 설계돼야 하는지에 대해, Sham 기기의 경우 핵심이 되는 치료기전을 제거하거나 관련이 없는 기전으로 대체하거나 치료기전의 강도를 낮추거나 하는 형태 등으로 사용할 수 있으며, 확증 임상시험 신청 시 제출돼야 하는 첨부자료에 대해 '의료기기 허가·신고·심사 등에 관한 규정'제29조제1항제8호 성능에 관한 자료의 별표13에 따른 별지 제13호서식의 적합성 확인보고서와 소프트웨어 검증 및 유효성 확인 자료와 사이버보안 자료를 제출해야 한다고 설명했다.
이밖에도 확증 임상시험 신청 시 GMP 자료가 제출돼야 하는지에 대해, '의료기기법 시행규칙' 제20조에 따라 임상시험용 의료기기가 별표2에 따른시설과 제조 및 품질관리체계의 기준에 적합하게 제조되고 있음을 증명하는자료를 제출해야 한다고 안내했다. 확증 임상시험 승인 이후 어떠한 변경 사항이 있을 때 변경 승인이 필요하는 지에 대해, '의료기기 임상시험계획 승인에 관한 규정' 제5조에 따라 해당하는 사항을 변경하려는 경우에는 식약처의 변경 승인을 받아야 한다고 소개했다.
이때 임상시험용 의료기기의 구조·원리 등 기술적 특성의 변경으로 인해 새로운 안전성·유효성의 문제를 야기할 우려가 있는 경우, 사용목적의 변경 또는 추가를 위한 개발계획, 사용하고자 하는 임상시험용 의료기기의 제조소, 임상시험기관, 임상시험에 참여하는 대상자의 수, 대상자의 선정·제외기준 등, 임상시험용 의료기기의 안전성·유효성 평가 또는 대상자의 안전과 직접적으로 관련이 있는 관찰항목, 관찰기간 등에 해당하는 사항을 변경하는 경우이다.
