젤잔즈와 올루미언트, 린버크 등 JAK억제제가 류마티스 관절염 2차 치료제로 입지가 좁아졌다. 

또한 블랙박스 경고에는 심혈관 위험 50세 이상 또는 흡연경력자의 추가적 사망위험 증가 내용이 추가되면서 FDA의 임시조치가 상당부분 정리정돈됐다. 

FDA는 지난 9월 '안전성 서한'(Drug Safety Communication)을 통해 젠잔즈, 린버크, 올루미언테 등 3개 폼목에 대한 진행한 심장마비, 뇌졸증, 암, 혈전과 사망 등 심장사건 위험내용을 블랙박스에 추가한데 이어 예고한 대로 후속조치를 진행했다.

해당내용은 FDA의 공식 발표가 없는 가운데 3일 애브비가 '린버크'에 대한 라벨(첨부문서) 업데이트 내용를 보도자료를 통해 발표하면서 알려졌다.

FDA의 라벨 업데이트에 따르면 젤잔즈(XR포함)와 올루미언트, 린버크는 먼저 류마티스 관절염 1차 약제에서 모두 하나 이상의 TNF억제제에 부적절한 반응이나 불내성을 보인 경우에 한해 2차 치료제로 전환됐다. 

적응증이 많은 젤잔즈 기준으로는 궤양성 관절염과 소아 특발성 관절염도 동일조건으로 2차 치료제로 사용토록 했다.

젤잔즈의 건선 관절염 적응증은 기존 메트트렉세이트나 DMARD에 부적절한 반응이나 과민증에 사용토록 한 2차 치료제에서 '하나이상의 TNF 이후 투약'으로 바뀌며 FDA에 현재 승인된 모든 적응증은 모두 2차 이후 약제로 후퇴했다.

좀 더 깐깐한 국내 류마티스 관절염 허가기준으로 보면 메토트렉세이트를 포함한 DMARDs(disease-modifying anti-rheumatic drugs) 이후 투약에서 한단계 더 뒤로 밀리면며 TNF억제제 이후의 후순위 치료제가 된 것.

아울러 일명 블랙박스로 불리우는 '경고' 내용도 대폭 강화됐다. 기존 제목은 '심각한 감염, 악성 종양, 혈전증'에서 '심각한 감염, 사망률, 악성종양, 주요 유해한 심혈관 사건과 혈전증'으로 구체화됐다.

새롭게 추가된 경고는 '사망률' 관련 심혈관 위험인자가 있는 50세 이상 환자 대상으로 한 시판후 안전성연구에서 갑작스런 심혈관계 사망을 포함한 모든 원인으로 사망률이 높은 것으로 관찰됐다는 내용이 추가됐다.

악성종양에 대한 내용 '림프종 및 기타악성 종양이 관찰됐다'는 내용에서 대폭 강화됐다.

TNF 억제제에 비내 높은 악성종양(NMSC 제외) 비율이 관찰됐으며 림프종과 폐암은 더 높은 비율을 나타냈다는 내용과 함께 현재 또는 과거 흡연경험이 있는 환자는 추가로 위험이 증가한다고 명시했다.

주요심혈관 사건에 대한 경고도 하나이상의 심혈관 위험인자가 있는 50세 이상이나 흡연자나 흡연경험자에게 심근경색 또는 뇌졸증의 추가 위험이 증가한다는 내용이 새롭게 포함됐다.

혈전증에 대해서도 심혈관 위험위자가 있는 50세 이상에서 위험이 증가한다는 내용이 새롭게 더해졌다.

첨무문서 업데이트(Reference ID: 4898129 등) 기반으로 확인된 내용으로 브리검 여성병원에서 진행중인 2건의 임상연구내용이 포함, 업데이트 됐는지 여부 등을 불명확하다.

젤잔즈의 시판후 임상 'ORAL Surveillance'가 지난 11월 7일 류마티스학회 컨버전스에서 발표된 바 있으며 당시 초록발표에서 부작용이 연령 및 흡연 연관성이 높다는 연구결과가 공개된 바 있다. 이번 첨무문서 업데이트는 해당 임상결과 발표와 큰 흐름은 동일하다.

또 이번 첨부문서 업데이트가 JAK억제제에 대한 최종적인 결정인지 여부와 아토피피부염 등 승인대기중인 적응증에 대한 승인일정도 확인되지 않았다. 

애브비는 린버크에 대한 아토피피부염, 건선성 관절염, 강적성 척추염, 궤양성 대정염에 대한 추가신약신청은 계속 검토중이라고만 설명했다.

한편 적응증이 많은 젤잔즈 기준 첨부문서내 경고문구와 투약기준 원문은 다음과 같다. 원문기준으로 블랙박스는 약 2페이지에 달할 정도로 기존 대비 내용이 두배가량 늘었다.

WARNING: 
SERIOUS INFECTIONS, MORTALITY, MALIGNANCY, MAJOR
ADVERSE CARDIOVASCULAR EVENTS, AND THROMBOSIS
SERIOUS INFECTIONS

Patients treated with XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ Oral Solution are at increased risk for developing serious infections that may lead to hospitalization or death [see Warnings and Precautions (5.1), Adverse Reactions (6.1)]. Most patients who developed these infections were taking concomitant immunosuppressants such as methotrexate or corticosteroids.

If a serious infection develops, interrupt XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ Oral Solution until the infection is controlled.

Reported infections include:
• Active tuberculosis, which may present with pulmonary or extrapulmonary disease.
Patients should be tested for latent tuberculosis before XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ Oral Solution use and during therapy. Treatment for latent infection should be initiated prior to XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ Oral Solution use.
• Invasive fungal infections, including cryptococcosis and pneumocystosis. Patients with invasive fungal infections may present with disseminated, rather than localized, disease.
• Bacterial, viral, including herpes zoster, and other infections due to opportunistic pathogens.
The risks and benefits of treatment with XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ Oral Solution should be carefully considered prior to initiating therapy in patients with chronic or recurrent infection.

Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ Oral
Solution, including the possible development of tuberculosis in patients who tested negative for latent tuberculosis infection prior to initiating therapy [see Warnings and Precautions (5.1)].

MORTALITY
In a large, randomized, postmarketing safety study in rheumatoid arthritis (RA) patients 50 years of age and older with at least one cardiovascular risk factor comparing XELJANZ 5 mg twice a day or XELJANZ 10 mg twice a day to tumor necrosis factor (TNF) blockers, a higher rate of all-cause mortality, including sudden cardiovascular death, was observed with XELJANZ 5 mg twice a day or XELJANZ 10 mg twice a day [see Warnings and Precautions (5.2)]. A XELJANZ/XELJANZ Oral Solution 10 mg twice daily (or a XELJANZ XR 22 mg once daily) dosage is not recommended for the treatment of RA or PsA [see Dosage and Administration (2.2)].

MALIGNANCIES
Malignancies, including lymphomas and solid tumors, have occurred in patients treated with XELJANZ and other Janus kinase inhibitors used to treat inflammatory conditions.
In RA patients, a higher rate of malignancies (excluding NMSC) was observed in patients treated with XELJANZ 5 mg twice a day or XELJANZ 10 mg twice a day compared with TNF blockers [see Warnings and Precautions (5.3)].
Lymphomas and lung cancers were observed at a higher rate in patients treated with XELJANZ 5 mg twice a day or XELJANZ 10 mg twice a day in RA patients compared to those treated with TNF blockers. Patients who are current or past smokers are at additional increased risk.
Epstein Barr Virus-associated post-transplant lymphoproliferative disorder has been observed at an increased rate in renal transplant patients treated with XELJANZ and concomitant immunosuppressive medications [see Warnings and Precautions (5.3)].

MAJOR ADVERSE CARDIOVASCULAR EVENTS
RA patients 50 years of age and older with at least one cardiovascular risk factor, treated with XELJANZ 5 mg twice daily or XELJANZ 10 mg twice daily, had a higher rate of major adverse cardiovascular events (MACE) (defined as cardiovascular death, myocardial infarction, and stroke), compared to those treated with TNF blockers. Patients who are current or past smokers are at additional increased risk. Discontinue XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ Oral Solution in patients that have experienced a myocardial infarction or stroke [see Warnings and Precautions (5.4)].

THROMBOSIS
Thrombosis, including pulmonary embolism, deep venous thrombosis, and arterial thrombosis have occurred in patients treated with XELJANZ and other Janus kinase inhibitors used to treat inflammatory conditions. Many of these events were serious and some resulted in death. RA patients 50 years of age and older with at least one cardiovascular risk factor treated with XELJANZ 5 mg twice daily or XELJANZ 10 mg twice daily compared to TNF blockers had an observed increase in incidence of these events. Avoid XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ Oral Solution in patients at risk.
Discontinue XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ Oral Solution and promptly evaluate patients with symptoms of thrombosis [see Warnings and Precautions (5.5)].

투약기준

Rheumatoid Arthritis
XELJANZ/XELJANZ XR is indicated for the treatment of adult patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis (RA) who have had an inadequate response or intolerance to one or more TNF blockers

Psoriatic Arthritis
XELJANZ/XELJANZ XR is indicated for the treatment of adult patients with active psoriatic arthritis (PsA) who have had an inadequate response or intolerance to one or more TNF blockers

Ulcerative Colitis
XELJANZ/XELJANZ XR is indicated for the treatment of adult patients with moderately to severely active ulcerative colitis (UC), who have an inadequate response or intolerance to one or more TNF blockers.

Polyarticular Course Juvenile Idiopathic Arthritis
XELJANZ/XELJANZ Oral Solution is indicated for the treatment of active polyarticular course juvenile idiopathic arthritis (pcJIA) in patients 2 years of age and older who have had an inadequate response or intolerance to one or more TNF blockers.

생물학DMARD 또는아자티오프린 및 사이클로스로핀 등 면역억제제와 사용을 권장하지 않음은 모두 동일.