간암, ‘WASF2’로 고위험군 예측한다

간암의 예후을 미리 예측하는데 크게 기여할 수 있는 새로운 바이오마커, WASF2(Wiskott–Aldrich syndrome protein family member 2)가 확인됐다.

아주대병원 소화기내과 김순선 교수팀(은정우 연구교수, 안혜리 대학원생)은 간암 바이오 마커로 사용이 가능한 총 23개 자가항체를 찾았고, 그 중 가장 의미있는 바이오마커로 WASF2 를 확인했다고 밝혔다.

23개 자가항체는 정상군, 간경화 환자, 간암 환자를 비교하였으며, 특히 간암 환자는 진단 받기 1년 전, 6개월 전, 간암 진단 시 3회에 걸쳐 채취한 혈액을 분석했다.

그 결과 다양한 분석방법과 실험을 통해 WASF2가 간암 조직과 세포에서 과발현되어 있는 것을 확인했다. 이에 정상 간세포에 임의로 WASF2를 과발현 시켰을 때, 간세포의 생존과 증식, 이동 능력이 증가하는 것을 확인했고, 거꾸로 간암 세포에서 WASF2를 억제했을 때, 발암 효과(oncogenic effect)가 감소하는 것을 확인했다. 특히 WASF2의 발현이 높은 환자일수록 예후가 좋지 않음을 발견했다. 

기존에 WASF2는 액틴 세포골격 경로의 필수 요소로써, Arp2/3(Actin-related protein2/3) 복합체와의 상호작용을 통해 세포의 접합 및 운동성을 조절한다고 알려져 있다.

연구팀은 이번 연구에서 WASF2가 Arp2/3, F-actin과 공동 발현하여 세포의 이동을 도와 EMT(상피세포였던 암세포가 중간엽 세포로 변화하는 현상) 현상을 일으켜, 결과적으로 세포의 이동성(전이) 및 침습적(악화) 특성을 돕는다는 것을 밝혔다.

WASF2는 왜 활성화되는 걸까? 연구팀은 그 이유를 WASF2의 저메틸화임을 또한 밝혔다. WASF2의 메틸화가 WASF2의 발현에 영향을 주어, 정상군에서는 비교적 WASF2의 메틸화가 높아 WASF2의 발현을 억제했지만, 간암에서는 메틸화가 낮아(저메틸화) 상대적으로 WASF2의 발현이 높았다. 메틸화는 단순히 유기화합물에 메틸기(-CH3)가 추가되는 생화학적 과정이지만, 우리 몸의 거의 모든 시스템에서 긍정적 또는 부정적 영향을 미친다.

실제로 WASF2의 저메틸화와 과발현 환자군을 대상으로 생존 분석을 한 결과, 그렇지 않은 군에 비해 위험도가 매우 높은 것으로 확인됐다고 연구팀은 밝혔다.

즉 이번 연구에서 WASF2가 간암의 진행과 발달에 중요한 역할을 하며, 특히 WASF2의 메틸화 및 발현은 간암 환자의 예후와 유의한 상관관계가 있는 것을 새롭게 밝힌 것이다.

김순선 교수는 “WASF2가 간암의 진행과 예후에 매우 중요한 역할을 하고 있음을 확인했다”면서 “이번 연구는 WASF2의 메틸화와 발현을 실험적으로 증명하고, 실제로 환자 조직에서 검증까지 했다는 데 의의가 있다”라고 밝혔다.

또 “WASF2의 저메틸화와 발현이 있는 경우, 위험도가 높은 고위험군 환자로 분류해 적극적인 치료를 할 수 있다”라고 덧붙였다.

이번 논문은 간암 관련 새로운 메커니즘을 밝힌 성과를 인정받아, 지난 4월 종양학 분야에서 세계적 권위의 학술지 Journal of Experimental & Clinical Cancer Research지에 ‘Hypomethylation-mediated upregulation of the WASF2 promoter region correlates with poor clinical outcomes in hepatocellular carcinoma(WASF2 프로모터 부위의 저메틸화 매개 상향 조절은 간세포암에서 좋지 않은 임상 결과와의 연관성)’란 제목으로 게재됐다.

여드름 치료제 복용 여성, 기형 출산 위험 최대 3.76배 · 낙태율 65%

임신부와 임신을 준비하는 여성이 절대 먹으면 안 되는 약물이 있다. 바로 여드름 치료제. 여드름 치료제의 주성분인 ‘이소트레티노인’이 태아 기형을 유발한다.  

인제대학교 일산백병원 산부인과 한정열 교수팀이 이소트레티노인을 복용한 임신부 기형 위험 연구 중 국제적으로 발표된 논문들을 종합해 메타 분석했다. 

연구팀은 미국 연구논문 5편, 캐나다 2편, 독일 1편, 네덜란드 1편, 공동연구(이스라엘, 이탈리아, 캐나다) 1편 등 10편을 분석했다. 이 연구에서는 이소트레티노인 노출된 임신부 2,783명이 포함됐다.  

메타분석 결과 이소트레티노인에 노출된 여성의 기형 출산 위험이 비노출군에 비교해 최대 3.76배까지 높게 나타났다. 이소트레티노인을 복용한 임신부 중 380명이 출산, 15%(59명)가 기형아로 확인됐다.  

주요 기형으로는 두개골·얼굴 기형, 중추신경계 손상, 심장기형, 무지외반증, 얼굴·목 기형, 손가락 다지증이 나타났다.  

분석 연도에 따라 기형 위험도가 차이가 났다. 2006년 이전에 연구에서는 기형 위험이 3.76배로 높았던 반면, 2006년 이후 연구에서는 1.04배로 기형 위험도가 현저히 줄었다. 

한정열 일산백병원 산부인과 교수는 “예전에 비해 이소트레티노인에 의한 여드름치료가 포준화되어 저용량으로도 치료 효과가 나타난다”며 “여드름 치료제 용량과 기간이 전체적으로 줄어, 태아 기형 출산 위험도 줄어든 것으로 추정된다”고 말했다. 

실제 2006년 이전에는 이소트레티노인 하루 복용량이 최대 87.3mg이었으나, 2006년 이후에는 43.7mg으로 줄었다. 그 이후로 많은 다른 연구에서 하루 0.25~0.5mg/kg의 저용량 투여로도 효능이 확인됐다.  

문제는 이소트레티노인을 복용한 여성들의 낙태율이다. 이소트레티노인을 복용한 임산부 중 80%가 낙태로 이어졌다. 이 중 65%가 본인이 선택해 낙태한 것으로 조사됐다.  

캐나다 연구에서는 1984년에서 2002년 사이 이소트레티노인을 복용한 13~45세 여성 8,609명 중 90명이 임신해 그중 76명(84%)이 임신 중절을 선택했다. 미국 연구에서도 이소트레티노인 복용한 임신 여성의 72%가 임신을 중단했다. 

우리나라도 큰 차이가 없다. 마더세이프전문상담센터 자료에 따르면 2010년부터 2021년까지 이소트레티노인을 복용한 임신 여성들의 상담이 1,500건 이상 진행됐다. 이들 중 50% 이상은 임신중절을 선택한 것으로 알려져, 임신부 노출을 최소화하기 위한 정부와 의료인들의 주의가 필요하다.  

식품의약품안전처에선 2019년 6월부터 임신예방프로그램인 의약품 위해성 관리계획(Risk Management Plan, RMP)을 국내에서 적용하고 있으나 여전히 임신부의 이소트레티노인 노출 위험이 높다. 

이런 현상은 여드름 치료제의 남용이 한 원인으로 지목된다. 식품의약품안전처에서 승인한 여드름 치료약 이소트레티노인은 결절성 여드름이나 낭포성 여드름 같이 심한 여드름에 적용된다. 다른 일차 약으로 치료 효과가 없는 때 처방할 수 있도록 제한되어 있다. 하지만 국내에서는 경미한 여드름이나 피지 조절을 위해서도 사용할 정도로 남용되고 있어 주의가 필요하다. 

한정열 일산백병원 산부인과 교수는 “이소트레티노인은 신경능세포의 활동을 억제하고 세포 간의 상호 작용을 방해해 기형을 유발하는 것으로 알려져 있다”며 “뇌, 얼굴, 구개, 심장, 척수, 귀, 흉선의 발달에 부정적인 영향을 미치는 것 보고되고 있다”고 말했다.  

한정열 교수는 또 “이소트레티노인 복용 중 임신을 한 여성들은 기형 위험도가 높아 두려움과 불안감으로 임신을 중단하는 여성들이 많다”며 “이런 여성들은 전문가의 정확한 진단과 검사를 통해 도움을 받아보는 것이 필요하다”고 조언했다.  

미국 식품의약청(FDA)에서는 이소트레티노인 복용 중단 후 최소 4주가 지나고 임신하는 것을 권장하고 있다. 금기 기간에 이소트레티노인에에 노출된 여성은 비영리단체인 마더세이프전문상담센터(1588-7309)로 연락하면 전문상담을 받을 수 있다. 
 
이번 연구결과는 국제 학술지인 대한산부인과학회 ‘Obstetrics & Gynecology Science’ 최근호에 게재됐다.

연세의료원, 구강균 유발 심혈관 질환 예방 물질 찾는다

세브란스병원과 연세대 치과대학병원이 구강 세균, 장내 마이크로바이옴과 심혈관 질환 간 연관성과 더불어 질환을 예방하는 물질을 밝히는 사업을 펼친다. 

이번 사업은 산업통상자원부이 주관하는 ‘2022년도 바이오산업기술개발’ 사업 중 하나로 양 기관은 2026년까지 5년간 총 56억을 지원받아 진행한다.

세브란스병원∙연세대 치과대학병원 연구팀 등이 참여한 연세대학교 산학협력단, 이화여자대학교 산학협력단, 마이크로바이옴 전문 기업 비티시너지가 사업을 이끈다.

구강균이 원인인 치주염은 심혈관 질환의 위험인자로 알려져 있으나 자세한 발생 기전이 밝혀지지 않았다. 사업 선정에 앞서 연구팀은 진지발리스균(P.gingivalis)으로 인한 동맥경화 발생 연관성과 치아 점막 백신으로 동맥경화 예방 효과를 확인했다.

컨소시엄 연구팀은 구강 질병 균주가 심혈관 질환을 일으키는 과정과 질환 유발에 미치는 마이크로바이옴의 변화와 함께 질환 예방 물질을 조사한다.

세브란스병원 심장내과 하종원∙연세대 치과대학병원 치주과 이중석 교수팀은 구강 질환이 심혈관 질환을 발생시키는 기전과 심혈관 질환 예방 효과를 보이는 후보 물질 발굴을, 소아청소년과 고홍∙이화여대 분자의과학교실 박영미 교수팀은 구강 세균이 야기하는 장내 마이크로바이옴 구성 변화와 이로 인한 동맥경화 발생 과정을, 안과 서경률 교수팀은 후보 물질을 점막 백신으로 만들어 실제 심혈관 질환 예방이 가능한지를 각각 밝힌다. 마취통증의학과 구본녀 교수팀은 심장혈관 질환을 넘어 구강균이 뇌와 인지기능 장애에 미치는 영향을 탐색한다. 

연구 책임자인 세브란스병원 하종원 교수는 “구강균이 심혈관 질환의 주요 원인으로 알려져 있지만 과정이 정확하게 밝혀지지 않은 실정”이라며 “기전은 물론 질환을 효과적으로 예방할 수 있는 물질을 개발해 심혈관 질환 극복에 힘 쓸 예정”이라고 말했다.

강동경희대병원, AI로 하는 치매 MRI 검사 도입

강동경희대학교병원이 6월부터 퇴행성 뇌질환 진단 보조 인공지능 솔루션인 뷰노메드 딥브레인을 도입했다. 이를 통해 기억력 감퇴 등 치매가 의심되는 환자가 더욱 정확하면서도 편리하게 치매 진단 검사를 받을 수 있게 됐다. 

특히 퇴행성 뇌질환이 의심될 경우 건강보험 적용이 가능해 환자들이 적은 부담으로 진단을 받을 수 있다.

뷰노메드 딥브레인 시스템은 개인별 뇌 MRI 영상을 인공지능기술로 분석하는 프로그램이다. 대표적인 퇴행성 뇌질환인 알츠하이머성 치매의 경우 초기 뇌의 해마, 내측 측두염의 용적 감소가 발생하며, 진행 시에는 뇌의 위축과 내실의 확대 등 구조적 변화가 발생하게 된다. 딥브레인은 AI가 100개의 뇌 영역의 위축도를 정밀히 측정하여 특정 부위의 위축 정도와 뇌백질의 변성 등을 정량화와 수치로 제공한다. 이에 더해 뇌의 상대적 나이와 퇴행성 질환 가능성 여부를 분석하여 제공해 퇴행성 뇌질환 진단에 도움을 준다. 

임상 현장에서 알츠하이머 질환 조기 진단을 위해서 PET(양전자 방출 단층촬영)검사, MRI 검사 등이 이뤄지게 된다. PET 검사는 비용이 많이 들고 보험적용에 제한이 있다. 반면 뇌 MRI 검사는 건강보험이 적용되어 상대적으로 가격이 저렴하고, 해마, 측두엽 등 관련 뇌 부위의 위축 등 구조적인 변화를 확인할 수 있다는 장점이 있다. 하지만 의사의 육안에 의한 평가로만 판독이 이루어져 왔기 때문에 의료진의 임상 경험에 따라 판독결과가 차이를 보일 수 있는 한계가 있었다. 딥브레인 프로그램은 AI로 정밀 분석이 가능해 이런 한계를 극복할 수 있을 것으로 기대된다. 

강동경희대학교병원 영상의학과 류창우 교수(과장)는 “강동경희대학교병원에서는 기억력 감퇴 등 치매가 의심되는 환자들에게 딥브레인을 적용한 뇌 MRI를 촬영하여 임상 현장에서 조기 치매 진단 및 뇌건강 평가에 활용하고 있다”라면서 “이번 프로그램 도입을 통해 진료에서 알츠하이머성 치매 등 뇌 퇴행성 질환의 조기 진단에 유용하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.”고 설명했다.

강동경희대학교병원에서는 뇌신경센터(신경과) 및 정신건강의학과에서 치매 진료 시 관련 검사를 받을 수 있다.

인천성모병원, 2022 의학유전·희귀질환 온라인 심포지엄 진행 
 

가톨릭대학교 인천성모병원이 오는 21일 2022 의학유전·희귀질환 온라인 심포지엄을 개최한다.
 
심포지엄은 김상용 인천성모병원 진료부원장(소아청소년과 교수)의 인사말을 시작으로, ‘유전성(가족성) 암 증후군’과 ‘커피색 반점, 신경섬유종증’을 주제로 2개의 세션으로 나눠 진행된다.
 
첫 번째 세션은 ▲유전성 암 증후군의 진단 및 관리(최연주 혈액종양내과 교수) ▲유전성 암 증후군에서의 NGS검사(이재웅 진단검사의학과 교수) 등이 진행된다.
 
두 번째 세션은 ▲신경섬유종증의 진단(박유진 소아청소년과 교수(신경분과)) ▲신경섬유종증 합병증 그리고 신약, 코셀루고(장대현 재활의학과 교수) ▲신경섬유종증의 수술적 Management(백상운 성형외과 교수) 순으로 발표가 이뤄진다.
 
한편 인천성모병원 2022 의학유전·희귀질환 심포지엄은 온라인 심포지엄은 온라인 페이지(https://naver.me/FvW9npLU)에서 신청할 수 있으며, 사전 등록 기간은 오는 18일까지이다. 화상회의 서비스 줌(ZOOM)으로 진행되며, 심포지엄 참가자에게는 대한의사협회 연수 평점 2점이 제공될 예정이다.