연세의대 연구팀, 약물내성 유발하는 FGFR 돌연변이 저해 선도물질 발굴

다발성골수종, 내막암, 방광암 등 다양한 암을 유발하는 돌연변이 수용체를 효과적으로 저해할 수 있는 신규 표적항암제 선도물질이 도출됐다. 이번 선도물질 도출로 그동안 기존 약물내성을 해결할 수 있는 신규 약물이 개발될 수 있을 것으로 기대된다.

연세의대 의생명과학부 심태보 교수 연구팀은 약물내성을 유발하는 섬유아세포 성장인자 수용체(FGFR) 돌연변이종들을 효과적으로 저해하는 신규 표적항암제 선도물질을 발굴했다고 17일 밝혔다. 이번 연구결과는 의약화학 분야 국제학술지 ‘저널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), IF 7.446)’ 최신호에 게재됐다. 

FGFR 단백질은 세포막 수용체로서 세포의 성장, 침윤, 전이, 생존 및 분화를 조절하는데 돌연변이가 발생하면 다양한 암을 유발한다. 대표적인 FGFR 돌연변이종으로는 ‘게이트키퍼(gatekeeper) 돌연변이’와 ‘분자 브레이크(molecular brake) 돌연변이’가 있다. 이 돌연변이종들은 다발성 골수종, 자궁내막암, 담관암, 방광암 등을 유발한다. 

FGFR 돌연변이종에 따른 암의 경우 기존 치료제들에 내성을 보이는 경향이 있다. FGFR 돌연변이종을 효과적으로 저해하는 신규 저해제 발굴을 통해서 기존 치료제들에서 보이는 약물내성을 극복하는 것이 중요하다. 

연구팀은 신규 유도체 설계 합성과 구조-활성 연구를 통해 기존 치료제 인피그라티닙에 내성을 가진 FGFR 돌연변이들에 우수한 활성을 보이는 선도물질 ‘17a’를 도출했다. 

연구팀은 도출한 선도물질 17a를 시험관 평가와 동물효능 평가를 통해 FGFR 돌연변이종에 대한 저해능력을 분석했다. 

분석 결과, 선도물질 17a는 FGFR ‘molecular brake 돌연변이종’을 강하게 억제할 뿐만 아니라, 기존 표적항암제들보다 ‘gatekeeper 돌연변이종’을 강하게 억제하는 것으로 나타났다. 선도물질 17a는 기존 치료제 인피그라티닙에 비해, FGFR 돌연변이종을 보유한 암세포의 세포자멸사를 약 5배 높게 유도했고 또한 전이를 4.4배에서 9배 높게 억제하는 것으로 확인됐다.

선도물질 17a는 FGFR 돌연변이종을 보유한 전이성 미분화 자궁내막암 세포와 다발성 골수종 세포의 생장을 기존 저해제 대비 1.8배에서 14배 높게 억제하는 것으로 나타났다. 

연구팀은 또한 마우스실험을 통해 선도물질 17a의 생체효능 시험을 진행했다. 마우스 모델에 FGFR 키나아제 저해제 효과를 평가할 수 있는 세포를 이식하고 2주 동안 경구로 하루 1회 선도물질 17a를 투여했다.

선도물질 17a를 투여한 마우스모델은 체중감소 없이 동일 용량(30mpk)에서 종괴생장억제력이 69.5%로 기존 저해제 인피그라티닙을 투여한 결과(51%) 보다 더 우수한 결과를 보이고 용량에 비례하는 생체효능을 보였다. 

심태보 교수는 “이번 연구를 통해 승인된 FGFR 키나아제 저해제들이 취약한 FGFR gatekeeper 돌연변이종을 효과적으로 저해할 수 있는 신규 선도물질을 도출했다”라며 “후속 연구를 통해 기존 FGFR 저해제 내성을 해결할 수 있는 우수한 신규 약물을 개발할 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다. 
 
급성신손상, 지속적 신대체요법 질 관리 중요

신장 손상으로 신장 기능이 떨어진 환자의 생존을 위해 신장을 대체하는 ‘투석(透析)’ 치료는 필수다. 특히, ‘급성신손상(Acute Kidney Injury; AKI)’은 중환자실에 입원한 중환자에게서 흔히 발생하는데 심한 경우 투석치료의 하나로 시행되는 ‘지속적 신대체요법(CRRT; Continuous Renal Replacement Therapy; CRRT)’ 치료가 필요하다.

최근 여러 병원에서 중환자 치료에 중요한 투석 치료방법으로 ‘지속적 신대체요법(CRRT)’을 적극적으로 활용하고 있는데, 24시간 안정적으로 가동되어야 하고 멈추는 시간이 최소화되어야 하는 ‘지속적 신대체요법(CRRT)’이 일부에서 무분별하게 활용되며 제대로 된 질 관리가 되지 않는 실정이다.

이러한 가운데 최근 중앙대학교병원 신장내과 신정호 교수 연구팀(김수현, 황진호 교수)이 ‘급성신손상 중환자의 지속적인 신대체요법 가동 중단 시간에 따른 임상 영향(Impact of Downtime on Clinical Outcomes in Critically Ill Patients with Acute Kidney Injury Receiving Continuous Renal Replacement Therapy)’에 관한 연구 논문을 발표했다.

중앙대병원 신장내과 연구팀은 급성신손상(AKI) 중환자에 있어 ‘지속적 신대체요법(CRRT)’ 가동 중단 시간(downtime)이 임상 치료 결과에 미치는 영향을 분석했다.

연구팀은 ‘지속적 신대체요법(CRRT)’을 시행한 급성신손상(AKI) 환자 중 4일간 가동 중단 시간(downtime) 20% 이상과 미만으로 분류한 결과, 장비가 지속적으로 작동하지 않는 경우 환자의 체액 조절이나 요독 및 전해질 이상이 적절히 조절되는 않는 것으로 확인했다.

체액 조절의 문제가 사망률의 증가와도 관련 있는 것으로 나타났는데, 가동 중단 시간(downtime)이 길어진 환자에서 체액 조절 문제가 있는 경우 그렇지 않은 경우보다 약 2배 가량 사망 위험도가 높았다. 

중앙대병원 신장내과 신정호 교수는 “이번 연구에서 ‘지속적 신대체요법(CRRT)’ 치료를 필요로 하는 급성신손상 환자에 있어 장비의 작동 중단 시간이 길어지면 몸의 체액 조절이 어렵고 요독, 전해질, 산성도의 불균형으로 사망 위험이 높아질 수 있기 때문에 장비의 멈추는 시간을 최소화하기 위한 중환자실 투석의 질관리가 중요하다”고 말했다.

신정호 교수는 “실제 중앙대병원에서는 2012년부터 CRRT 전담팀을 구성해 신장내과 전문의에 의한 처방, 숙련된 CRRT 전담간호사의 배치, 기록의 전산화 등을 통해 급성신손상 중환자실 환자에게 24시간 지속적인 양질의 투석치료를 시행한 결과, ‘지속적 신대체요법(CRRT)’ 치료가 중단되는 횟수와 시간이 1/3 정도로 감소하였다”고 말했다.

한편, 중앙대병원 신장내과 연구팀의 이번 연구 논문은 SCI저널인 미국인공장기학회저널(ASAIO Journal; American Society of Artificial Internal Organs) 최신호에 게재됐다.

삼성서울병원, 아이티 선천성심장병 환아 6명 초청수술

삼성서울병원 심장뇌혈관병원(병원장 권현철)이 오륜교회(다니엘기도회)와 함께 맥클레이와 같이 아이티 선천성 심장병 어린이 6명을 보호자와 함께 한국으로 초청해 무사히 심장수술을 마쳤다고 밝혔다. 치료비용 등은 이들 두 기관이 나누어 후원했다.

맥클레이는 물론 심실중격결손, 폐동맥협착이 심했던 나머지 아이들 모두 수술 등을 받고 건강을 되찾았다. 삼성서울병원은 아이들이 20일 아이티로 돌아가기에 앞서 13일 기념행사를 열었다. 

이날 행사에서 아이티 환아 가족을 대표해 맥클레이의 엄마는 “삼성서울병원 의료진과 더불어 후원해 준 한국의 많은 분들에게 모두 감사하다. 맥클레이의 심장수술은 기적이고, 성공이며 꿈만 같다” 라고 말했다.

삼성서울병원이 아이티 선천성 심장병 어린이 수술을 지원한 지 올해 10년째를맞았다. 소아심장질환을 담당하는 소아청소년과 송진영 교수를 비롯해 심장외과 전태국, 양지혁 교수 등 심장뇌혈관병원 의료진들이 지난 2013년부터 힘을 보태 왔다. 

특히 최근 2년간 코로나19로 사업이 중단되었다가 다시 아이들을 초청하기까지 우여곡절도 많았던 터여서 의료진들의 감회도 남다르다. 삼성서울병원은 코로나19로 엄격해진 비자발급 절차에서 아이티 어린이들의 보증기관이 되어주는 등 이들을 초청하기 위해 적극 나섰다. 

아이들을 수술한 양지혁 심장외과 교수는 “삼성서울병원이 아이티 어린이들과 인연을 맺어온 지 벌써 10년째”라며 “최근 코로나19로 어려운 여건에도 불구하고 많은 분들이 도움주신 덕분에 소중한 생명을 살릴 수 있어 의료진의 한 사람으로서 감사하다”고 소감을 전했다.

선천성심장병팀장 송진영 교수는 “삼성서울병원 심장뇌혈관병원은 함께하는 진료, 모두의 행복을 추구한다”면서 “지금껏 그래왔듯이 앞으로도 우리가 잘 할 수 있는 분야에서 멀리 떨어진 해외 환자들이라도 안타까운 심장병 환자들이 있다면 이들을 살리는데 앞장서겠다”고 말했다.

명지병원-한국공공조직은행, 인체조직 기증활성화 협약

명지병원이 지난 16일 한국공공조직은행과 인체조직 기증활성화를 위한 업무협약을 맺고 생명나눔문화 확산에 기여키로 했다. 

명지병원 뉴호라이즌힐링센터에서 진행된 이번 협약에 따라 명지병원은 인공고관절 및 슬관절 치환술 환자를 대상으로 치환술 시 잘라내는 뼈조각(Knee Slice) 기증 의사확인과 검사 및 채취를 담당하게 된다. 또 한국공공조직은행은 기증받은 인체조직을 활용해 이식재 생산과 이식 분배를 맡는다.

이 날 협약식에서 한국공공조직은행 강청희 은행장은 “인체조직 이식재의 국내 자급률 향상을 위해 생존 기증 활성화에 함께해주시는 명지병원에 감사의 말씀을 전한다”며 “한국공공조직은행은 앞으로 의료기관과의 기증 협력체계를 더욱 공고히 구축하여 국내 인체조직 이식재의 자급률 향상을 통한 공공의료의 발전에 기여하겠다”고 밝혔다.

명지병원 김진구 병원장은 “해외 기증 선진국에 비해 우리나라는 인체조직 기증자 수가 적어 이식재의 대다수를 수입에 의존하는 것으로 안다”며, “명지병원은 국내를 대표하는 정형외과 의료진들이 대거 포진해 있는 만큼 수술건수도 많아 대퇴골두 등 인체조직기증 활성화에도 크게 기여할 수 있을 것”이라고 전했다.