한국에서 태어나 세계를 점령하고 돌아온 역작

<It's Original>은 뉴스더보이스가 각 제약사의 대표 약물과 인터뷰를 진행하는 코너입니다. 환자 관점에서 제품을 보기 위해 기자가 일반인의 시선으로 궁금한 점들을 해당 제품에게 직접 물어봤습니다. 제품을 의인화한 인터뷰이기에 보다 쉽게 정보가 전달되기를 희망해 봅니다. <편집자 주>

혈우병은 피가 멎지 않는 증상을 보이는 출혈 질환이다. 출혈을 멈추도록 기능하는 여러 응고인자 중 하나가 없거나 그 양이 적어 일반인보다 출혈이 더 오래 지속되는 특성을 가진다. 혈우병 중에서도 A형 혈우병은 8번 응고인자 유전자 이상으로 나타난다. 남아 5000명 중 1명꼴로 나타나며 국내 등록된 환자는 1746명 규모로 전체 혈우병 환자의 70%를 차지하고 있다.

혈우병을 보유한 환자들은 치료 과정에서 항체 발생을 겪는다. 항체가 발생되면 응고인자를 파괴하기 때문에 출혈 조절을 어렵게 만들고 이는 추가적인 합병증 발생 가능성을 증가시킨다. A형 혈우병 환자들의 경우 30%에서 중화항체 발생을 겪는다.

현재 환자들은 체내 결핍된 응고인자를 투여하는 대체요법으로 질환을 관리하고 있으나 최근 들어 자연출혈과 관절병증 등 다른 질환의 발생을 막기 위해 정기적으로 치료제를 투여하는 예방요법(유지요법)으로 옮겨가고 있다.

이런 가운데 2020년 씨에스엘베링의 앱스틸라(성분 로녹토코그알파)가 혈우병 A형치료제로 국내에서 허가를 받은 뒤 지난해 급여 시장에 진입했다.

앱스틸라는 SK케미칼이 개발해 낸 국산 바이오신약이다. 2009년 임상 단계에 있던 앱스틸라를 세계 최대 혈액제제 전문 기업인 호주 씨에스엘베링에 기술 수출하며 글로벌 신약 반열에 오르게 됐다. 글로벌 시장을 호령하며 먼 길을 돌고 돌아 11년 만에 고향을 찾은 앱스틸라의 성장 과정과 한국에서의 활동 계획에 대한 이야기를 들어봤다.

-자기소개를 먼저 해달라.

혈우병 분야에서 세계 최초이자 유일한 싱글체인 작용기전을 가진 A형 혈우병 치료제다. 한국에서 태어난 국산 신약이다. SK케미칼이 유전자재조합 바이오 신약으로 개발해 2009년에 씨에스엘베링으로 원천 기술을 수출해 현재 미국과 유럽을 포함한 46개국에서 환자들을 만나고 있다.

임상과 허가신청 등은 씨에스엘베링에서 했지만 한국에서 태어난 국산 바이오 신약이다. 한국에 돌아오기 위해 2020년 허가를 받고 지난해 상반기 급여 시장에 진입해 드디어 환자들을 만나고 있다. 올해 들어 투여를 경험한 환자들의 상태를 듣고 있는데 반응이 좋다.

-본인을 싱글체인 작용기전을 가진 치료제라고 소개했다.

나를 개발했던 SK케미칼 연구진들은 단백질 구조 변형에 주목했다. 8인자의 높은 활성도를 유지하면서 적은 횟수 투여로 효과를 보일 수 있는 방안을 생각하다 싱글체인이라는 구조 변형을 생각해 냈다. 사슬형태의 구조를 인위적으로 만들어 결합력이 강하고 생산도 잘 되고 생체에도 안전할 수 있는 작용 방식을 생각하다 고안해 냈다.

보통의 8인자 제제는 경쇄(light chain)와 중쇄(heavy chain)라는 두 가지 체인이 비공유결합으로 살짝 붙어있는 단백질 구조를 지닌다. 보통은 이 단백질에 반감기를 연장하기 위해 다른 외래 단백질을 붙이곤 한다. 때문에 외부 물질에 대한 알레르기 반응이 나올 수 있지만 싱글체인은 두 체인을 하나로 붙였기 때문에 체내에 빠르게 활성화되고 적응 용량으로도 효과를 볼 수 있다.

더불어 내 강점은 본 빌레브란트 인자(von Willebrand Factor; 이하 VWF)와의 결합력이 좋다는 것이다. 8인자는 체내에서 단독으로 순환하지 않고 VWF와 같이 다니기 때문에 8인자가 아무리 많다고 하더라도 환자가 가진 VWF가 좋지 않으면 출혈 관리가 어렵다. 양과 질 모두가 중요한 것이다.

나는 VWF 결합부위가 체내에 오래 남을 수 있는 싱글체인으로 설계돼 안정적으로 효과를 발현한다. 이는 비임상시험을 통해 증명되었고, 씨에스엘에서 AFFINITY 임상연구까지 진행하며 최종적으로 효능 및 안전성을 확인했다.

-싱글체인 작용 기전은 환자들에게 어떤 이점을 줄 수 있나?

출혈 시 응고인자가 출혈이 난 곳까지 잘 이동할 수 있어 결과적으로 출혈 방지 효과가 굉장히 좋다. 출혈이 일어나지 않는 것을 제로 블리딩(zero bleeding)이라고 하는데, 나는 AFFINITY 임상연구에서 제로 블리딩을 입증했다. 성인 및 청소년 환자 173명의 AsBR(연간자연출혈율) 중앙값이 0.00이었다.

혈우병 치료제는 출혈 효과 외에 항체 발생률도 중요하고, 실제로 환자들도 항체 발생 때문에 걱정을 많이 한다. 나는 이전 치료 경험이 있는 PTP 환자에서 억제인자(중화항체) 발생률 0%을 기록했다. 안전성 및 효과 모두에서 우수한 효과를 보일 수 있는 것은 싱글체인 작용기전 덕분이다.

효과와 안전성이 확인되면 그 다음 환자들이 궁금해 하는 것은 반감기다. 하지만 A형 혈우병 치료에서는 ‘약제의 반감기가 얼마나 오래가는지’가 아니라 ‘얼마나 환자의 체내에 오래 남아서 지속적인 효과를 내는지’가 더 중요하다. 그래서 약물동력학지표(PK)를 확인하게 된다. 나는 오래 남아서 효과 또한 오래 지속되기 때문에 롱액팅(long-action) 제제라고 부른다.

반감기 외에 활성도를 1% 이상 유지하는 것도 중요한데, 나는 응고인자 최저치가 1% 이상 유지하는 기간이 4일 이상 지속된다. 응고인자의 결합력이 좋고 체내에 오래 남아있기 때문에 AUC(곡선하면적), CL(청소율)과 같은 PK 지표에서도 개선된 결과를 보인다. 단순히 반감기만 긴 것이 아니라 종합적으로 PK가 개선된 것이다.

-혈우병은 평생 약제를 투여해야 하는 병이기 때문에 환자들이 첫 약제를 선택할 때 많은 고민을 하게 된다.

이제는 “약이 효과만 좋으면 됐지”라고 말하는 시대가 아닌 것이다. 혈우병은 선천적으로 가지고 태어나는 질환이기 때문에 어릴 때부터 약을 오래 투여해야 하는데, 약효를 위해 첨가한 부형제로 성장 지연이나 알레르기 등의 부작용이 나타날 수 있다. 하지만 나는 영향을 미치지 않는 부분을 제거하고 구조만 변형한 기전이기 때문에 평생 투여해야 하는 측면에서 높은 안전성을 가질 수 있다.

투여 용량도 중요하다. 내 투여 용량이 20-50IU/kg인 이유는 임상시험부터 실제 진료환경(real-world)에 가깝게 설정했기 때문이다. 30IU/kg, 50IU/kg과 같이 정확한 용량으로 투약하면 연구를 진행하기에 더 쉽지만 하지만 혈우병 치료는 무작위 배정이나 위약 투여가 불가능하고 환자들에게는 임상시험 참여가 곧 치료이기 때문에 리얼월드에 가장 가깝게 임상연구 디자인이 설계됐다. 이전부터 혈우병을 잘 치료해서 관절이 많이 보호되어 있는 환자라면 적은 용량으로 치료해도 되지만, 이전 수술 이력 등으로 약제 용량이 좀 더 필요한 환자도 있을 것이다.

이러한 환자별 상태에 따라 치료할 수 있도록 실제 진료환경에 가까운 형태로 AFFINITY 연구가 진행됐다. 내 임상연구 디자인이 결국 최소 비용으로 최대 효과를 누려야 하는 우리나라 보험급여 범주에도 적용될 수 있어 기쁘게 생각한다.

-최근 혈우병 치료의 최대 화두는 예방요법이다. 예방요법의 관점에서 앱스틸라만의 특장점이 있다면?

전체적인 치료 트랜드가 보충요법에서 예방요법으로 변화하고 있는 것은 사실이다. 예전에는 출혈이나 증상이 있을 때 약제를 투여하는 보충요법으로 치료했지만, 지금은 정기적으로 인자를 투여하며 위험요소를 사전에 막는 예방요법으로 가는 추세다. WFH(세계혈우연맹)에서도 예방요법을 권고하고 있다.

나는 출혈을 확실히 잡을 수 있는 ‘제로 블리딩’을 확인한 약제이기 때문에, 이런 강력한 효과가 예방요법에 도움을 줄 수 있을 것이다. 예방요법으로 환자를 치료하는 경우, 혈액검사를 통한 수치 확인 외에 일상생활에서도 그 효과를 확인할 수 있다.

가령 소아 환자가 외래 진료에 와서 “요즘은 몸이 가벼워진 것 같아요. 이전처럼 뛰었는데도 무릎이랑 발목이 괜찮았어요”라고 말하는 것들을 통해서 환자의 관절이 보호되고 있고, 출혈이 예방되고 있다는 것을 파악할 수 있다.

환자의 삶의 질이 나아지는 것이 확인되고 있기 때문에 의료진들도 최대한 예방요법으로 치료하기 위해 노력하고 있다고 들었다.

참고 차 이야기 하자면, 현재 미국에서는 앱스틸라 20-50IU/kg을 주 2회 또는 3회로 사용하고 있고, 환자들이 본인에게 맞는 횟수와 용량으로 투약하는 맞춤치료로 치료를 하고 있다. 이처럼 나는 맞춤치료에서 강점이 있다고 자신한다.

"유지요법, 환자의 삶을 유지하기 위한 평생의 치료법"

-혈우병 치료 트랜드의 변화를 체감하고 있나?

그렇다. 현재 50-60대인 환자들이 혈우병 치료를 시작했을 때는 보충요법이 일반적인 치료법이었다. 하지만 지금의 어린 소아 청년 환우들은 어릴 때부터 유지요법으로 관리되었기 때문에 환자임을 알기 어려울 정도로 거동에 불편함이 없고 출혈 정도도 낮다. 환자의 삶의 질 개선을 위해서는 유지요법이 많은 도움을 준다고 생각한다.

항암 치료에서는 암 세포를 다 없앤 가장 마지막 단계에서 치료하는 것을 유지요법이라고 한다. 하지만 혈우병에서의 유지요법은 환자의 삶을 유지하기 위해서 평생 써야하는 치료법을 말한다. 질환별로 유지요법의 의미가 달라 개인적으로 마음이 아프다.

나는 20-50IU/kg을 주 2회 또는 3회의 예방요법으로 사용했을 때 AsBR 중앙값이 0.00이었고, ABR(연간출혈율)도 성인 및 청소년 1.14, 소아 3.69에 달하는 좋은 데이터를 보였다. 보험급여 기준상 앱스틸라의 정확한 예방요법 용량으로는 사용할 수 없는 점은 아쉽다. 그럼에도 소아부터 성인까지 유지요법의 혜택을 받을 수 있는 환자들이 점차 늘어나고 있어 다행이라고 생각한다.

-실제 환자 투여 반응은 어떤가?

지금 몇몇 병원에서 처방이 이뤄지고 있는데 굉장히 좋은 결과들을 보여주고 있다. 소아 환자는 운동을 하려면 출혈이 잘 잡히는 것이 굉장히 중요한데, 실제로 나를 투여한 소아 환자들이 축구도 하며 또래 활동을 잘 하고 있다.

이런 처방 경험을 의료진 간에 공유해서 내 효과가 좋다는 점이 빠르게 전파될 수 있도록 심포지엄 등의 활동을 진행하고 있다. 코로나19로 인해 대규모 심포지엄은 어렵지만, 지역별로 진행하거나 처방 경험을 공유하는 온라인 심포지엄을 지속하고 있다. SK플라즈마와 함께 의료진에게 주요 메시지를 지속적으로 전달하는 활동들도 꾸준히 진행할 예정이다.

-회사 소개도 해달라. 환자들에게 씨에스엘베링을 소개한다면?

씨에스엘 그룹(CSL Limited)의 일원인 씨에스엘베링(CSL Behring)은 전세계 70여국에 진출해 약 2만 6천명의 임직원들이 근무하고 있는 희귀질환 및 출혈 질환 전문 글로벌 기업이다.

한국에는 혈우병 제제만 출시돼 있지만, 씨에스엘베링 전사적으로는 출혈성 질환, 유전성 혈관부종, 면역결핍질환, 신경계질환, 유전성 호흡기 질환 등 다양한 치료 분야에서 전문성을 가지고 있다. 혈우병 A, B형 치료제는 전세계 약 46개국에 출시돼 있다.

씨에스엘베링의 모태가 되는 씨에스엘 그룹에는 CSL Behring(제약), Sequirus(백신), CSL Plasma (혈장분획), 세 가지 회사가 존재한다. 현재 한국에는 씨에스엘베링코리아와 시퀴러스코리아가 출범해 있다. CSL Plasma는 씨에스엘에서 가장 큰 비중을 차지하는 회사로, 세계에서 가장 큰 규모의 혈장 수집 네트워크 중 하나이며 미국과 유럽에 235개 이상의 혈장 수집 센터를 보유하고 있다.

한국에는 2019년 1월에 씨에스엘베링의 법인지사가 설립되어 현재 혈우병 치료제를 파이프라인으로 가지고 있다. 현재 B형 혈우병 치료제인 아이델비온이 식약처 허가를 받았으며, 유전자 치료제는 추후 출시를 위해 기다리고 있는 단계이다. 출시 시점은 미정이다.

-한국 시장에서 본인의 목표가 있는지도 궁금하다.

앱스틸라로 치료받고 이제 더 이상 출혈 고민이 없다는 환자들을 많이 만나는 것이 최종 목표다. 환자들은 본인마다 개인적인 목표가 있다. 누군가에게는 그 목표가 한 달 동안 출혈이 한 번도 안 나는 것, 또 다른 누군가에게는 축구나 헬스와 같은 운동을 하는 것이 될 것이다. 자신의 목표에 맞게 삶을 영위하는데 내가 도움을 줄 수 있는 치료제가 될 수 있으면 좋겠다.

앱스틸라로 치료하면 주 3회 투약 횟수가 주 2회로 줄어들 수도 있다. 일주일에 1회가 크지 않은 것 같지만, 1년으로 생각하면 52번을 줄일 수 있다. 횟수를 줄여서 같은 효과를 낼 수 있는 것은 환자에게도 많은 이점이 될 것이라고 생각한다.

혈우병은 각각의 약에 특화된 환자들이 있을 것이라고 생각한다. 내 존재 이유이기도 하다. 환자 한명 한명에게 더 차별화되어 다가갈 수 있는 치료제가 되고 싶다. 시간이 더 지나서 처방 경험이 많이 쌓이면 나를 쓸 수밖에 없는 환자군이 분명히 생길 것이라고 생각한다. 한국에서 좋은 데이터가 많이 쌓여 환자들이 본인에게 맞는 약제를 선택해 사용할 수 있게 되면 좋겠다.

-환우사회 지원에 대한 계획이 있는지?

아직 구상 단계다. 환자들에게 어떤 니즈가 있는 지 파악하는 상태다. 대만, 호주의 환우회와 교류도 생각하고 있다.

또 하나는 환자별로 필요한 부분을 지원하는 것이다. 같은 혈우병 환자라고 하더라도 개인적인 니즈는 다를 것이라고 생각된다. 예를 들어 청년 환우인 경우 출혈이 있지만 직장도 가져야할 것이고, 다른 또래 집단에게 본인의 질환을 오픈하는 것에 대한 어려움도 있을 것이다.

이런 환자들에게는 정신건강 상담이나 직업 소개 등의 지원이 필요할 것이다.

반면 소아 환자의 보호자인 경우에는 아이가 운동을 해도 될 지, 어떤 운동을 할 수 있을지 등에 관심이 많을 것이다. 물론 담당 의료진이 의견을 주겠지만 추가적인 전문가나 멘탈 코치를 통해 좀 더 구체적인 상담이 필요할 수도 있다. 각기 다른 환자들에게 어떤 프로그램들을 제공할 수 있을지, 어떤 게 정말로 필요한 부분일지에 대한 의견을 지속적으로 듣고 있다.

-마지막으로 덧붙이고 싶은 말이 있다면?

사명에 들어가는 ‘베링’은 혈청의학으로 제1회 노벨 생리학상을 수상한 에밀 폰 베링(Emil von Behring)에서 인용됐다. 그만큼 온 몸을 돌아다니는 혈액제제에 대한 역사를 가진 회사이다. 한국에서는 아직 생소할 수 있지만 씨에스엘(CSL Limited)은 100년 이상의 역사를 가진 회사이며, 씨에스엘베링코리아가 들어오기 전에도 희귀의약품센터를 통해서 일부 약제를 국내 환자들에게 공급하고 있었다.

한국법인 출범 이전부터 씨에스엘베링을 알고 있던 의료진이나 환자분들도 일부 계셨고, 한국 진출을 기다리고 있었다는 얘기도 들었다. 갑자기 나타난 회사가 아니라, 씨에스엘이라는 사명 하에서 오랜 기간 혈액질환 및 혈액제제에 기여해온 회사이며, 특히 혈우병 파이프라인에서는 혈청제제부터 유전재재조합까지 긴 역사를 가진 제약사라는 점을 다시 한번 말씀드리고 싶다.

*이날 인터뷰에는 앱스틸라와 함께 씨에스엘베링 최정권 마케팅 본부장과 주이신 의학부 상무가 동석해 소개를 도왔습니다.