[It's Original]㊲ B형 혈우병 반감기 연장 제제 '알프로릭스'

<It's Original>은 뉴스더보이스가 각 제약사의 대표 약물과 인터뷰를 진행하는 코너입니다. 환자 관점에서 제품을 보기 위해 기자가 일반인의 시선으로 궁금한 점들을 해당 제품에게 직접 물어봤습니다. 제품을 의인화한 인터뷰이기에 보다 쉽게 정보가 전달되기를 희망해 봅니다. <편집자 주>

혈우병 환자에게 발생하는 출혈의 약 80%는 관절에서 일어나지만, 현재 치료 효과 평가는 주로 혈관 내 응고인자 활성도(Trough level)에 의존하고 있다. 때문에 실제 출혈 부위인 관절에서의 약물 작용은 충분히 반영되지 못하고 있다. 이런 상황에서 등장한 알프로릭스는 혈관 외 분포가 활발해 관절 내 약물 농도 유지 및 약물동력학적 프로파일(PK)을 개선하는 장점을 살리며 국내 치료 환경에 새로운 바람을 불어넣고 있다. 

출혈 예방과 관절 보호 효과라는 장점을 지닌 알프로릭스의 진가를 알아보기 위해 뉴스더보이스는 지난달 20일 알프로릭스와 인터뷰를 진행했다. 기존 표준 반감기 제제(SHL) 대비 환자의 삶의 질과 치료 편의성 모두를 개선하는 혁신적 치료제로 부상 알프로릭스의 특장점을 살펴보는 이번 인터뷰에는 임용민 사노피코리아 희귀질환∙희귀혈액질환 사업부 팀장이 동석했다. 

Q) 먼저 본인 소개를 부탁드린다 .

A) B형 혈우병에 최초로 개발된 반감기 연장 제제(EHL)다. 기존의 표준 반감기 제제(SHL)에 비해 약 2.4배로 긴 반감기를 가지며, 주 1회 투여만으로도 환자들이 충분한 출혈 예방 효과를 체감할 수 있는 치료제다. 2023년 B형 혈우병 반감기 연장 제제(EHL) 최초로 한국혈우재단에 랜딩하며, 전국의 한국혈우재단 부설 의원에서 처방이 가능해졌다. 국내에선 많은 혈우병 환자들이 한국혈우재단을 통해 치료를 받고 있다. 한국혈우재단의 치료제 등재 여부가 치료 접근성에 매우 큰 영향을 미친다. 이러한 점을 종합했을 때 나는 치료 접근성, 치료 효과 및 편의성 측면에서 모두 우수한 치료제라고 말할 수 있다. 

Q) 본인을 B형 혈우병 최초의 반감기 연장 제제라고 하셨다. 반감기 연장의 강점을 설명해 달라. 

A)반감기란 혈중 약물 농도가 절반으로 떨어지는 데 걸리는 시간을 의미한다. 반감기 연장 제제(EHL)는 말 그대로 약물이 체내에 머무는 시간이 더 길도록 설계된 약제다. 기존 표준 반감기 제제(SHL)는 투여 후 약 33시간 정도가 지나면 혈중 농도가 절반 수준으로 떨어지는데, 알프로릭스는 약 82시간이 지나서야 혈중 농도가 절반으로 감소한다. 결과적으로 알프로릭스의 반감기가 표준 반감기 제제(SHL) 대비 약 2.4배 더 길기 때문에 약효가 역시 더 오래 유지된다고 볼 수 있다.

현재 국내에 허가된 유전자 재조합 혈액응고인자 9인자 제제는 약 4개 정도이다. 이 가운데 Fc 융합 기술을 적용한 제품은 알프로릭스가 유일하다. 이러한 알프로릭스가 체내에 들어갔을 때 Fc 단백 융합 기술을 통해 Fc 단백과 결합해 세포 내로 진입함으로써, 리소좀에 의한 약물 분해 자체를 지연시키는 원리로 반감기를 연장 시킨다.

Q) 2023년에 한국혈우재단에 랜딩했다고 말씀하셨는데, 이후 임상 현장의 반응은 어떤가?

A) 기존 약제에서 나로 전환한 환자들의 만족도는 전반적으로 높은 편이다. 다만 앞서 말씀드린 바와 같이 기존 표준 반감기 제제(SHL)를 사용하던 환자들이 새로운 치료제로 전환하는 데에 약간의 장벽이 있는 상황이다. 잦은 주사로 혈관이 손상되어 투약 횟수를 줄여야 하는 등 명확한 이유가 있지 않으면 새로운 치료제로 전환을 잘 시도하지 않는 경향이 있다. 그러나 어떠한 계기로 반감기 연장 제제(EHL)로 전환을 시도하고 치료가 일정 수준 안정화된 이후에는 환자들이 ‘왜 진작 바꾸지 않았을까’라는 반응을 보이는 사례를 많이 경험했다.

특히 소아 환자에서는 주 2회 투약이 큰 부담이 될 수 있기 때문에, 투약 횟수를 주 1회로 줄여주는 것만으로도 만족도가 크게 높아진다. 더불어 소아 환자의 투약을 보호자가 전적으로 관리해야 하는 만큼, 투약 횟수 절감으로 인한 보호자의 만족도 역시 높은 편이다.

단순히 편의성뿐만 아니라 효과 측면에서도 긍정적인 평가를 받고 있다. 주 1회 투약만으로도 치료 효과가 안정적으로 유지되기 때문이다. 실제로 주 2회 투약하는 기존 표준 반감기 제제(SHL)를 사용할 당시 1~2개월에 한 번 정도는 출혈 증상을 겪던 환자가 나로 전환 이후에는 분기당 출혈 증상을 한 번 겪거나 전혀 겪지 않을 정도로 출혈 빈도가 현저히 줄었다는 사례도 있었다.

Q) 소아와 성인에서 강점에 대한 설명을 좀 더 해주시면 좋을 것 같다. 
 
A) 말하고 싶었던 부분이다. 소아 환자와 성인 환자에 대해서 별도의 임상 연구를 진행했는데, 연구 결과를 보면 나를 통해 예방요법을 실시한 성인 환자에서 연간출혈률(ABR) 중앙값은 약 1.4였으며, 소아 환자에서 연간출혈률(ABR) 중앙값은 약 2.0로 나타났다.

해당 임상 연구들은 이후 소아 및 성인 환자를 통합한 장기 관찰 연구인 B-YOND 연구로 확장되었다. B-YOND 연구 결과 전체 연간출혈률(ABR) 중앙값은 1.0으로 나타났고, 연간자발출혈률(AsBR)은 0.0으로 확인됐다. 특히 자발 출혈은 충격이나 사고와 같은 아무런 외부 요인 없이 발생하는 출혈이기 때문에, 연간자발출혈률(AsBR)이 0.0이라는 데이터는 매우 의미가 있는 좋은 결과라고 말씀드릴 수 있다.

현재 혈우병 환자들은 치료제의 발전을 통해 과거에 비해 상대적으로 일반인과 똑같은 삶을 살아가고 있다. 그러나 안타깝게도 오랜 시간 동안 치료를 받다 보면 자가 주사가 귀찮다는 이유로 정해진 투약 횟수를 지키지 않고 임의로 투약 주기를 늘리는 환자분들이 있다. 이러한 경우 자발 출혈이 반복적으로 발생할 수 있어 치료 결과에 좋지 않은 영향을 미치게 된다. 특히 예방요법을 소홀히 했을 때 가장 흔히 나타나는 자발 출혈로는 관절 출혈이 있다. 종종 관절 출혈이 심하게 나타나면 발목이나 무릎 부위에 무언가 흐르는 느낌과 통증이 나타난다는 환자분들도 있지만, 관절 출혈은 대부분 눈에 띄는 증상이 없어 출혈을 인지하지 못하는 경우가 많다.

최근 혈우병 치료에 큰 화두가 되고 있는 것이 바로 이러한 무증상 출혈이다. 무증상 출혈은 지금 당장 증상이 없어 관리에 소홀하기 쉽다. 하지만 무증상 출혈이 10년, 20년 누적되면 관절에 큰 손상을 야기해 결국 수술이 필요한 상황에 이르기도 한다. 무증상 출혈을 예방하기 위해선 정해진 투약 주기에 맞춰 규칙적으로 치료제를 맞는 예방요법의 실시가 필수적이다. 이처럼 예방요법은 혈우병 치료의 핵심이 되는 만큼, 어떤 치료제를 사용하는 환자든 예방요법을 잘 꾸준히 실시하는 것이 무엇보다 중요하다는 말씀을 드리고 싶다.

Q) B형 혈우병 치료에서는 ‘혈관 외 분포’를 함께 고려해야 한다고 하는데, 이는 어떤 의미인가?

A) 혈액응고인자 8인자는 분자량이 크기 때문에 주로 혈액 내에 머무른다. 이로 인해 관절 조직으로 약물이 침투하지 못하며, 실제로 A형 혈우병 환자들은 관절 손상이 빠르게 진행되고 증상도 심한 편이다. 반면, 혈액응고인자 9인자는 분자량이 작아 혈액뿐만 아니라 관절이나 조직 내에도 분포해 있어서, 관절에 머물며 출혈을 억제하고 조직을 보호하는 역할을 한다. 알프로릭스는 이러한 혈액응고인자 9인자의 특성을 기반으로 개발된 약제로, 관절이나 조직 내 침투율이 높고 분포 용적이 넓다는 강점을 갖고 있다. 

아쉽게도 아직까지 국내에서는 B형 혈우병 치료에 있어 이러한 ‘혈관 외 분포’의 중요성에 대한 이해도가 높지 않은 상황이다. 실제로 임상 현장에서 직접 ‘혈관 외 분포’ 용적을 확인하기에는 한계가 있기 때문이다.

나는 약제가 갖고 있는 고유의 작용 기전과 프로파일을 근거로 ‘혈관 외 분포’가 잘 된다는 특성을 설명할 수 있다. 하지만 아직 개별 환자의 치료 방법을 결정할 때 ‘혈관 외 분포’를 활용한 명확한 처방 프로토콜이 임상 현장에 정착되어 있지는 않다. 

그럼에도 불구하고 주요 해외 국가에서 ‘혈관 외 분포’의 중요성은 이미 인식되어 정착된 개념이다. 예를 들어 당뇨병의 경우에도 글루코오스(Glucose)뿐만 아니라 당화혈색소(HbA1c) 수치를 함께 확인해야 한다는 사실은 잘 알려져 있다. 이처럼 혈우병도 ‘최저 응고인자 활성도(Trough level)’뿐만 아니라 ‘혈관 외 분포’ 용적도 함께 확인할 필요가 있다고 본다. 최근 사노피 코리아가 국내에 초청해 진행되었던 후엔 트랜(Huyen Tran) 호주 알프레드 병원 교수의 강연에서도 B형 혈우병 치료에서 ‘혈관 외 분포’ 용적의 중요성에 대한 내용이 강조된 바 있다. 이처럼B형 혈우병 환자에서 치료제를 선택할 때에는 이러한 ‘혈관 외 분포’도 함께 고려되어야 할 필요가 있다고 본다.

Q) 오리지널 코너에서 빠지지 않고 나오는 질문이다. 본인의 주요 이상 반응에 대해 설명해 달라. 

A) 기존에 혈우병 치료제에서 공통적으로 우려되는 이상 반응으로는 항체 발생에 대한 걱정이 존재했다. 그러나 최근에는 나와 같이 유전자 재조합 방식으로 개발된 치료제들이 도입되면서 항체 발생에 대한 우려가 상당 부분 해소되고 있으며, 항체 발생과 관련해 기존 혈장 유래 제제에서 유전자 재조합 제제로 전환하는 사례를 다룬 연구들도 다수 발표되고 있다.

나는 항체 발생률은 매우 낮은 수준으로 보고되고 있다. 체내에 원래 존재하는 혈액응고인자 단백질 구조와 유사한 물질을 투여하는 방식이기 때문에, 면역학적 반응이나 심각한 이상 반응이 발생 가능성은 낮다고 판단된다.

이 외에 보고되는 이상 반응은 대부분 다른 혈우병 치료제에서도 보고되는 수준이다. 특히 약물 관련 이상 반응으로 인해 임상 시험을 중단할 정도의 중대한 이상 반응은 없었던 것으로 알고 있다.

Q) 국내 혈우병 환자분들께 전하고 싶은 메시지가 있다면? 

A) 첫째로 현재 국내에 다양한 혈우병 치료 옵션이 존재하는 만큼, 환자분들께서 본인에게 맞는 치료제를 보다 적극적으로 살펴보고 선택하셨으면 좋겠다. 둘째로는 예방요법의 중요성을 강조하고 싶다. 실제로 국내 혈우병 환자 중 A형 혈우병 환자의 약 52.5%, B형 혈우병 환자의 약 45%만이 예방요법을 시행하고 있는 것으로 알려져 있다. 예방요법을 지속한 환자와 그렇지 않은 환자 간에는 관절출혈률 및 관절수술률 등 다양한 임상 지표에서 유의미한 차이가 존재한다는 데이터들이 있다. 따라서 반드시 예방요법을 꾸준히 잘 실시하셨으면 좋겠다.

Q) 오늘 인터뷰에 임용민 팀장이 동석했다. 먼저 사노피에 희귀질환∙희귀혈액질환 사업부가 생기게 된 계기는 무엇인가?

A) 사노피는 2018년 글로벌 본사에서 희귀혈액질환 치료제 관련 기업을 인수·합병하면서 본격적으로 혈우병 사업에 진출했다. 사노피 코리아에서는 희귀질환∙희귀혈액질환 사업부가 출범한지 약 5년 정도 됐다. 최근에는 한국혈우재단에 B형 혈우병 치료제 최초로 반감기 연장 제제(Extended Half-life, EHL)인 알프로릭스를 랜딩하며, 국내 시장에서 입지를 더욱 넓혀가고 있다.

Q) 사노피의 전체 포트폴리오에서 혈우병 치료제가 차지하고 있는 비중은 어느 정도인가?

A) 혈우병은 희귀질환이지만 여러 치료제의 개발로 최근에는 점차 관리가 가능한 질환이 되고 있다. 때문에 사노피는 장기적인 관점에서 혈우병 치료제 포트폴리오를 매우 중요하게 생각하고 있다. 특히 최근 사노피의 혈우병 파이프라인이 굉장히 좋은 결과를 내고 있다. 뿐만 아니라 사노피만이 혈우병 치료제 시장에 새롭게 진입한 기업들 가운데, 한국혈우재단에 유일하게 B형 혈우병 반감기 연장 제제(EHL)인 알프로릭스 랜딩에 성공했다. 이에 사노피 내부에서도 희귀질환∙희귀혈액질환 사업부가 일종의 ‘라이징 스타’ 또는 ‘별동대’로 주목받고 있는 상황이다.

Q) 알프로릭스의 성장을 위해 현재 가장 큰 과제는 무엇이라고 보는가?

A) 가장 큰 과제는 기존 치료제와의 차별화라고 생각한다. 특히 혈액응고인자 8인자와 9인자는 메커니즘 자체에 차이가 있다. 혈액응고인자 8인자의 경우 분자량이 커 혈관 내에 주로 분포하는 반면, 혈액응고인자 9인자는 분자량이 작아 조직, 근육, 관절 등 혈관 외 영역으로 침투한다는 특성이 있다. 해외에서는 B형 혈우병 치료에 있어 이러한 혈액응고인자 9인자의 혈관 외 분포 특성을 종합적으로 고려해 치료제를 평가하고 있는데, 아직까지 국내에서는 최저 응고인자 활성도(Trough level) 수치를 주요한 기준으로 삼고 있어 알프로릭스의 강점이 시장에서 제대로 전달되는 데에 한계가 있는 것 같다. 이러한 혈액응고인자 8인자와 9인자의 차이가 좀 더 잘 알려진다면 알프로릭스의 강점이 더 잘 전달될 수 있을 것이라 생각한다.

Q) 알프로릭스가 반드시 필요하다고 판단되는 환자군이 있다면?

A) 알프로릭스는 주 1회 투약만으로도 충분한 출혈 예방 효과를 유지할 수 있도록 설계된 치료제이기 때문에 치료의 편의성을 중시하는 환자들에게 특히 적합한 옵션이 될 수 있다. 혈우병 환자 중 스포츠 같이 역동적인 활동을 자주 하는 환자의 경우, 운동 직후 출혈에 대한 심리적 불안감 때문에 오히려 주사를 자주 맞는 것을 선호하는 경향이 나타나기도 한다. 하지만 일반적인 직장에 다니며 일정한 일상 생활을 보내는 성인 환자와 같이 주사 빈도를 줄이고자 하는 환자에게 알프로릭스는 적합한 치료제가 될 수 있다. 또한 주사를 맞는 것 자체에 대한 불안감이 크거나, 고령으로 인해 혈관 상태가 좋지 않은 환자 혹은 수술을 앞두고 있어 주사 부담을 줄여야 하는 환자에게도 유리하다.

Q) 알프로릭스에 대한 환자 접근성을 높이기 위해 향후 계획하고 계신 활동이 있다면 말씀 부탁드린다. 또한 세계혈우연맹(WFH)과 같은 글로벌 환우회와 협업 계획이 있는지 궁금하다.

A) 혈우병 치료제를 담당하며 느낀 점 중 하나는 국내 혈우 사회에서 혈우병 환우회와의 파트너십이 매우 중요하다는 사실이다. 국내 혈우병 환우회는 본부와 동시에 전국 단위의 지회를 통해 매우 조직적으로 운영된다. 국내 혈우병 환우회는 조직력이 강할뿐만 아니라 혈우 사회 안에서의 오랜 경험들을 통한 많은 노하우를 갖고 계시다. 또한 현재 국내 혈우병 환우회는 세계혈우연맹(WFH)과 같은 글로벌 환우회와의 공식적인 소통 창구 역할도 맡고 있다. 때문에 이러한 혈우 사회 안에서 사노피의 신뢰도를 높이기 위해 국내 혈우병 환우회와의 파트너십을 강화할 수 있는 방안을 지속적으로 고민하고 있다.

Q) 사노피 코리아에서 국내 혈우병 치료 향상을 위해 향후 계획하고 계신 대내외 활동이 있다면 말씀 부탁드린다.

A) 사노피 코리아에서는 그동안 ‘레벨업 프로젝트’ 유튜브 채널을 통해 혈우병을 주제로 한 웹 무비 ‘안나푸르나’를 제작해 공개하고, 혈우병 환자 마음 건강 관리를 위한 ‘채움 캠페인’을 진행하는 등 국내 혈우병 인식 증진을 위한 다양한 온라인 활동을 진행해 왔다. 앞으로도 사노피 코리아에서는 혈우병과 관련된 다양한 온라인 콘텐츠 제작을 통해 국내 혈우병 인식 개선을 위한 활동을 이어 나가고자 한다.

이 외에도 향후 국내 출시 예정인 사노피의 혈우병 치료제 포트폴리오들이 준비되어 있다. 환자 치료 혜택이 보다 향상된 차세대 혈우병 치료제의 국내 출시를 통해 환자들에게 더 혁신적인 치료 옵션을 제공할 수 있을 것으로 기대하고 있다.

Q) 알프로릭스 담당자로서 이루고자 하는 목표나 바람이 있으시다면 말씀 부탁드린다. 

A) 알프로릭스의 비즈니스적인 성장을 넘어, 혈우 사회에서 신뢰받는 구성원이 되는 것을 궁극적인 목표로 삼고 있다. 당뇨, 고혈압, 희귀질환, 항암제 등 다양한 치료 분야를 경험해 왔지만, 혈우 사회는 그중에서도 각별한 의미가 있다. 최근 몇 년 사이에는 점차 혈우 사회 안으로 들어와 진심으로 한 구성원이 되고 있다는 느낌을 받고 있다. 앞으로는 혈우병 치료제 담당자로서 그리고 사노피 코리아가 혈우 사회 안에 더욱 핵심적인 역할을 하며 신뢰를 받는 구성원으로 자리매김하고 싶다는 바람이 있다.