폐암약 '리브리반트'...허가기관 심사자의 벽 넘은 이유?

지난해 4월 30일 변경허가를 신청한 후 1~2차 보완이 이뤄진 후 올해 1월 9일 허가된 얀센의 폐암치료제 '리브리반트'에 대한 식약처 심사자는 의견을 과연 어떠했을까. 

앞서 리브리반트는 지난 2022년 2월15일  식약처의 허가를 득한 바 있다. 

11일 식품의약품안전처에 따르면, 식약처는 최근 희귀약에서 신약으로 전환된 리브리반트에 대한 심사결과를 공개했다. 

심사자의 종합의견을 보면 먼저 비임상의 경우 독성과 관련해 희귀해제 신청 시 제출된 자료는 없으나 허가 당시 제출한 자료가 신약 허가에 해당하는 조건을 충족하고 있다고 판단, 내용상의 검토는 추가로 수행하지 않았다. 

약리의 경우 희귀해제 신청 시 제출된 자료는 레이저티닙과 병용한 이종이식 마우스 모델에서 효력시험자료 2건이며 이를 포함해 허가 당시 제출한 자료가 신약 허가에 해당하는 조건을 충족하고 있다고 판단, 기허가 시 제출자료에 대한 내용상의 검토는 추가로 수행하지 않았다. 

또 효력시험에서 작용기전 및 항종양 활성이 평가됐으며 흡수에 대한 정보를 독성동태 자료로 확인됐으며, 안전성약리시험은 반복투여 독성시험에서 평가, 약물관련 이상반응은 발생하지 않았다. 레이저티닙과 병용 시 단독투여보다 항종양 활성이 증가됨이 확인됐다. 

임상의 경우 용량 설정의 타당성과 관련, 카보플라틴+페메트렉시드와 병용하는 적응증의 경우, 병용약의 투여 간격을 고려해 q3w로 투여 간격을 설정했으며 투여용량은 약동학적 모델링을 통해 기허가된 q2w 요법과 유사한 항정상태 최저농도를 맞추기 위해 조정됐고 3상 임상시험에서 양호한 내약성을 보여 최종 선택됐다.

환자군의 배정은 전체군에서는 인구통계, 질병 등에서 균등하게 배정됐으며 3건의 3상 임상시험 모두 군 배정은 시험군과 대조군에 비교적 균등하게 이루어졌다.

유효성의 타당성의 경우 PAPILLON에서 EGFR exon 20ins 돌연변이를 특징으로 하는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC가 있고 치료 경험이 없는 대상자에서 병용 ACP 요법을 표준 요법 CP와 비교하는 3상 임상시험으로 1차 평가변수인 PFS에서 시험군 11.37개월, 대조군 6.70개월 HR 0.395로 사전에 계획한 목표 유효성 기준에 도달했으며, 하위군 분석 결과 뇌전이 여부, 연령, 성별, 체중 등 하위군 모두에서 시험군에 유리했으며 이러한 경향은 ORR, DoR에서도 통계적인 의미를 갖는 차이가 관찰됐다.

OS는 짧은 관찰기간, 군교차의 영향으로 통계적 차이를 보이지 못했으나 시험군에 유리한 경향성을 보였고 해당 돌연변이에 현재 허가된 표적치료제가 없으며 이미 2차 치료제로써 돌연변이에 대한 효과를 입증한 약임을 고려할 때, 추가적 OS 추적 없이 적응증 허가가 가능할 것으로 판단했다. 

MARIPOSA-2에서는 오시머티닙을 사용한 치료 중 또는 치료 후 질병 진행이 발생한 국소 진행성 또는 전이성 EGFRm NSCLC 시험대상자에서 ACP(C군) 대 CP(B군)의 유효성과 안전성을 비교하기 위한 임상시험으로 1차 평가변수인 PFS는 시험군 6.28개월, 대조군 4.17개월, HR 0.48으로 사전에 계획한 목표 유효성 기준에 도달했고 하위군 분석 결과, 뇌전이 여부, 연령, 성별, 체중 등 하위군 모두에서 시험군에 유리했으며 이러한 경향은 ORR, DoR에서도 통계적인 의미를 갖는 차이가 관찰됐다.

OS는 짧은 관찰 기간으로 인해 중앙값의 차이를 보이지 못했으나 HR의 중앙값은 0.77로 시험군에 유리하게 나타났으며 반복적인 TKI 치료의 내성 요인 중 하나가 뇌전이임을 고려할 때, 두 개 내 PFS 값이 위험비 0.55(0.38, 0.79)로 매우 긍정적인 프로파일을 보인다는 점에서 치료 차수가 높은 환자의 대안적 치료제로 유익성이 있다고 판단됐다. 

MARIPOSA의 경우 EGFRm NSCLC 대상자에서 일차 치료로서 아미반타맙+레이저티닙(A군, 렉라자)의 유효성과 안전성을 오시머티닙 단독요법(B군)과 비교한 임상시험으로 1차 평가변수인 PFS는 시험군 23.72개월, 대조군 16.59개월, HR 0.70으로 사전에 계획한 목표 유효성 기준에 도달했다. 하위군 분석 결과, 뇌전이 여부, 연령을 제외한 성별, 체중 등 하위군 모두에서 시험군에 유리했으며 이러한 경향은 DoR에서도 관찰됐다.

OS는 짧은 관찰 기간으로 인해 중앙값의 차이를 보이지 못했으나 HR의 중앙값은 0.80로 시험군에 유리하게 나타났다. 

안전성의 타당성 심사에서는 화학요법과 병용투여하였을 때 이상사례가 매우 빈발함은 예상가능하며 아미반타맙의 알려진 이상반응(발진, 여드름양 피부염, 손발톱주위염, 저칼륨혈증)의 경우, 화학요법 투여 군보다 더 많은 3등급이상 이상반응이 보고되됐다. 

아미반타맙과 작용기전상 신호전달 체계가 중첩되는 레이저티닙과 병용시 손발톱주위염, 발진, 여드름양 피부염, 구내염이 더 많이 발생했으며 중대한 이상반응인 정맥 혈전색전증이 10.9% 발생해 새롭게 보고된 이상사례에 해당하고 이에 대해 용법용량의 용량조절에 이상반응 발생 시 조치를 명시하고 있으며 위해성관리계획에 규명된 위해성으로 추가해 관리할 계획이다. 

전반적으로 화학요법 병용 투여 시에는 단독투여 시 발생한 이상사례 발생 양상과 유사하나 레이저티닙과 병용 시 발생이 급격히 증가하는 정맥 혈전색전증의 관리 방안을 보다 구체적으로 허가사항에 명시했다. 

심사자는 독성에 대해, 희귀해제 신청 시 제출된 자료는 없으나 허가 당시 제출한 자료가 신약 허가에 해당하는 조건을 충족하고 있다고 판단, 내용상의 검토는 추가로 수행하지 않았다.

ICH S6 및 9에 따라 허가 시 최소 1종 이상 동물에서 최대 13주 독성시험이 요구되며 사이노몰거스 원숭이 대상 반복투여 독성시험을 수행했으며 ICH S6 및 9에 따라 진행성 암환자 대상 항체의약품의 특성을 고려해 유전독성, 생식 및 발생 독성, 발암성 시험이 면제됐다. 

이밖에도 가교평가에 대한 심사자 의견은 3건의 3상 임상시험에서 한국인은 각각 7.5, 9.6, 15.3% 포함되어 있어 가교자료로써 충분한 시험대상자 수가 확보됐다고 판단했다.

식약처 관계자는 “이번 리브리반트 허가사항 변경은 최신 임상근거와 안전성 정보를 종합해 평가한 결과”라며 “희귀의약품에서 신약으로 전환되는 과정에서도 동일한 기준에 따라 철저히 검증해 환자 치료에 필요한 약제가 안전하게 제공될 수 있도록 하겠다”고 밝혔다.