고가항생제 '리카브리오' 실증부족...FDA 승인 의문제기

다제내성균 치료를 위해 2019년 FDA 승인을 받은 MSD의 항생제 '리카브리오'의 실질적인 효능 증거가 부족하다며 FDA 승인과정에 의혹이 제기됐다.

영국의학저널(BMJ) 수석 편집위원 수석 피터 도시(Peter Doshi)는 기존 항생제 이미페넴 대비 더 나은 효과가 아닌 비열등성 기반으로 승인을 받은 리카브리오(Recarbrio 성분 imipenem+cilastatin+relebactam)에 대한 의구심을 제기하며 근원적으로 FDA 규제검토의 신뢰성 훼손의 우려를 제기했다.

리카브리오는 기존 이미페넴+실라스타틴 제제(국내 상품명 티에남/취하, 해외상품명 PRIMAXIN/FDA 승인 1985년) 렐레박탐(개발명 MK-7655)을 더한 3제 고정조합 다제내성균 치료를 위한 항생제로 2019년 7월 FDA 승인을 받았다. 

적응증은 다른 치료대안이 없는 요로감염 및 복강내 감염을 적응증으로 한다. 이후 병원과 인공호흡기관련 세균성 폐렴 적응증을 20년에 더한 품목이다.

수석 편집위원은 리카브리오의 약가는 이미페넴+실라스타틴 제네릭 대비 40배 가량 높다는 점을 우선 지적했다.

그러나 효과에 대한 데이터는 극히 제한적이며 요로감염 관련 임상관련 299쪽의 증거평가문서를 살핀 결과. 실질적 효과에 의구심을 제기할 수 밖에 없다고 지적했다.

우선 FDA 검토자의 각주에는 잘못된 임상 모집단으로 인해 리카브리오의 이점을 평가하기 어렵다는 점을 지적했다는 점에 주목했다. 즉 모집단의 85%가 항생제 성분인 이미페넘에 민감성을 보이는 환자군으로 형성돼 다제내성균 비교평가로는 부적절했다는 지적이다.

두번째로 기존 치료제에 대한 우월성 평가가 아닌 통상 10%를 넘어 15%의 비열등성 기준으로 한 임상평가결과로 승인을 받았다는 대목에서 두번째 의구심을 제기했다. 

덧붙여 FDA 검토자의 각주에는 요로감염 임상의 경우 통상 10% 비열등성을 기준으로 삼는다는 점을 언급했으며 심지어 요로감염 비열등성은 15% 비열등성 목표에도 미달했으며 95% 신뢰구간을 고려하면 이미페넴 대조군보다 21.3%가 더 나쁠 수 있다는 것을 의미한다고 주장했다.

이같은 효능에 대한 불확실성에도 불구 승인은 전임상 배양환경에서 더 나은 이점을 보여준다는 점을 강조했으며 부가적으로 대체치료 옵션이 없는 다제내성 환자대상 별도의 추가 임상 역시 진행되지 않다고 강조했다.

이에 임상시험 책임자의 리카브리오 효능에 대한 주장 역시 동의하기 어려우며 이미 3상 임상당시 자비쎄프타(세프타지딤/아비박탐 ; 화이자) 등 이미 미충족 의료수요에 대한 약물이 존재하는 상황에서 우선심사 경로로 신속하게 FDA가 승인한 점 또한 이해가 어려운 지점이라고 주장했다. 

특히 FDA 검토자의 각주 등을 고려할 때 자문위원회를 거치지 않은 점도 의아한 대목이라고 짚었다.

끝으로 하버드 의대 카운트웨이 의학도서관의 의학사 센터  스코트 포톨스키 소장의 지적을 인용, FDA가 실질적인 효능 기반 규제 승인 방식이 다시 1950년대 시험관 시험과 제한된 임상데이터 사용 시절로 회기하는 것 처럼 보여 우려된다고 비판했다.

이와관련 FDA는 BMJ의 최소 신약승인을 위한 부족한 증거를 보완할 임상연구가 적어도 한번 필요한 것 아니냐 질의에  약물평가 및 연구센터(CDER) 대변인은 승인 당시 규제 유연성을 적용했다고 밝혔다.

덧붙여 FDA는 충족되지 않은 높은 세균성 병원체의 치료를 위한 이미페넴의 효능과 안전성 경혐이 기반됐다고 부연했다고 상황을 설명했다.

이와연관 조지워싱턴대 데이비트 로스 부교수는 별도의 리뷰논문을 통해 유효성 증거 없는 FDA의 일관지 못한 규제 승인은 제약업계가 지불하는 사용자 수수료를 기반으로 운영되는 시스템에 기인한다고 진단했다.

이미 FDA 스스로 신뢰성을 손상하는 단계에 이르렀다며 투명성을 높이는 한편 업계로 받는 수익에 의존하는 시스템을 변화시키기 위한 정부의 적절한 지원이 필요하다고 제안했다.

앞서 다수의 논문에서 다제내성을 다스리고 제약사의 개발을 독려하기 위한 FDA 노력과 관련 충분한 효과가 확인되지 않은 상황에서 양만을 채우려는 우를 범하고 있다는 지적이 지속 제기되고 있다.

참조논문: 순서대로 BMJ 2023;381:p1048 / BMJ 2023;381:p1061