릴리의 비공유결합 BKT 억제제 제이피르카(Jaypirca, Pirtobrutinib)이 FDA로 부터 가속승인을 받았다.
공유결합 BTK억제제 임브루비카(화이자), 칼퀀스(아스트라제네카), 브루킨스(베이진)의 내성 또는 불응성 환자를 위한 치료제로, 나아가 기존 치료제를 대체할 차세대 BTK 억제제로 기대되는 품목이다.
릴리는 27일 최조의 비공유결합 BKT 억제제 제이피르카가 재발성 불응성 맨틀세포 림프종(MCL) 환자를 위한 3차 치료제로 FDA 가속승인을 받았다고 발표했다.
승인기반 임상은 BRUIN 1/2상(NCT03740529)을 기반으로 한다. 323명의 CLL, SLL, MCL 환자를 대상으로 2상 권장용량 1일 200mg를 정한 이후 투약이 이뤄졌다. 이중 MCL 임상자료를 기반으로 가속승인됐다.
환자 60명의 효능 평가에서 전체반응율은 50%였다. 이중 완전반응은 13%(15명), 부분반응은 38%(45명)이었다.
흔한 이상반응은 호중구 수 감소, 헤모글로빈 감소, 혈소판 감소, 피로, 근골격계 통증, 림프구수 감소, 타박상, 설사 등이었다. 안전성은 MCL 환자 128명을 대상으로 평가됐으며 치료영구중단, 치료중단, 용량감소는 각각 9%, 32%, 4.7%였다.
제이피르카가 임브루비카 등 기존 공유결합 BTK억제제와 갖는 가장 큰 차이는 점은 BTK의 시스테인-481(c481) 결합 부위에 공유결합해 B세포 수용체의 신호절달은 억제하는 기전을 갖는 반면 제이피르카는 c481에 독립적이다.
즉 공유결합으로 인해 c481의 돌연변이가 발생, 내성을 발생하고 그에 앞서 치료제에 불응하거나 부작용을 일으키는 경우가 있으나 제이피르카는 c481에 의존적이지 않고 BTK표적에 좀 더 선택적으로 작용, 기존 BTK억제제에 내성 발생과 불응 환자에 도움이 될 것으로 예상된다.
릴리는 더 나아가 전진배치를 통해 차세대 BTK억제제로 기존 치료제를 대체할 수 있을 것으로 기대했다. 지에피르카는 릴리가 2019년 록소온콜로지를 인수하면서 확보한 품목으로 개발명은 LOXO-305다.
가속승인 확증임상이자 추가적응증 등을 염두해둔 BRUIN MCL-321 3상(NCT04662255) 임상이 진행중에 있다. CLL, SLL, MCL 등 환자의 2차 치료환경에서 임브루비카, 칼퀀스, 브루킨사 투약군과 직접적인 효과를 비교하고 있다. 임상완료시점은 2025년이다.
비공유결합 BTK억제제로 임상단계에 개발이 진행중인 품목은 MSD의 넴타브루티닙(Nemtabrutinib/MK-1026/이전 ARQ-531)으로 사실상 유일하다. 릴리와 비슷한 시기에 MSD가 ArQule사를 인수하면서 확보한 성분으로 현재 2상(NCT04728893)이 진행되고 있다.
이외 베카브루티닙, 페네브르티닙 등 후보약물은 효과 부족 및 부작용 등을 이유로 모두 B 세포 악성 종양관련 임상은 중단된 상태다.
