에자이와 바이오젠의 알츠하이머 치료제 레퀨비(레카네맙)이 아두헬름의 실기를 극복하고 성공적인 시장 안착이 가능할까.

양사는 레퀨비(레카네맙)의 가속승인은 받은 즉시 6일 정식승인 신청서를 제출했다. 표면적으로 확증임상이자 중추 3상 임상결과가 이미 도출됐다는 점 이외 실제 서두르는 주된 사유는 메디케어 조기 급여화를 위한 노력의 일환이다.

알츠하이머 치료제의 특성상 민간보험시장 주도의 미국에서도 65세 이상을 위한 공보험에 해당하는 메디케어 급여부분이 매출의 핵심이 될 수 밖에 없기 때문이다.

메디케어-메디케이드 서비스센터(CMS)는 지난해 4월 7일 아두헬름에 대해 임상시험에 국한해 메디케어 보험급여를 최종 결정했다.즉  일반 알츠하이머 환자를 위한 투약에 대한 보장을 대해 거부했다. 

이같은 국가 보장 결정(NCD, National Coverage Determination)의 기반은 임상적효과에 대한 증거 기반 급여보장(CED, coverage with evidence development) 적용기준에 따른 조치였다. 

환자에게 실질적 도움이 되는지 임상적 효능이 명확히 확인되지 않은 바이오마커의 개선 만으로 급여보장은 불가하다는게 핵심이다. 아두헬름을 포함한 모든 바이오마커(대리지표) 기반 치료제에 적용키로 했다. 

이에따라 임상적 효능을 합리적으로 예측할 수 있는 대리평변수를 활용한 임상 또는 임상적 이익을 직접 측정하는 효능기반 임상, FDA 승인약물간 효능 비교임상 등에만 급여를 제한토록 했다.

레퀨비의 가속승인 기반임상 역시 CED 기준으로 보면 재논의의 가능성이 전혀 없지는 않으나 원칙적으로는 정식승인 전 광범위한 메디케어 급여 적용은 사실상 불가한 상황이다.

바이오젠과 에자이는 임상적 효능이 제시된 3상 기반으로 정식승인을 조속히 진행한 배경이 된다.

이와관련 환자단체 알츠하이머 연합(The Alzheimer's Association)는 지난 12월 22일 공식성명을 통해, CMS의 알츠하이머 치료제 급여제한에 대해 강력히 항의했다. 

이어 FDA의  승인날인 6일 "FDA의 올바른 결정에도 불구 보험보장이 없이 전액 본인부담이 가능한 사람에 제공된다" 다시한번  CMS의 급여제외 결정을 재고해 줄 것을 요구했다.

레퀨비의 연간약가는 26500만 달러. 환자에 따라 달라지겠지만 플라크가 제거된 이후 유지단계 용량을 투약받게되면 15000만 달러로 낮아진다는 점에 대해 에자이와 바이오젠은 강조한다.

반면 CMS의 입장에서는 레퀨비 투약군인 경도인지장애 또는 경도치매 환자군이 100만명이상으로 급여시 원내투약부문(파트B)에 상당한 재정 지출증가를 우려할 수 밖에 없다.

앞서 CMS는 아두헬름의 초기 약가 56000만불 기준으로 메디케어 파트B의 재정부담은 전체 원내투약 약가지출의 1/4수준의 점유할 것으로 예측했으며 이에따라 가입자의 보험료도 한자릿수 후반대의 인상이 불가피할 것으로 분석한 바 있다.

레퀨비의 약가가 상대적으로 낮고 적응증 기준 투약군이 감소했더라도 급여지출의 급증현상을 고려할 수 밖에 없는 입장이다. 결과적으로 정식승인을 통해 완전한 급여화가 가능할 것으로 예측된다.

<레퀨비 뇌졸중 부작용 발생시 최적의 관리방법은?>

FDA에 공유된 레퀨비의 첨부문서를 아두헬름과 비교하면 사실상 큰 차이는 없다. 

초기 부작용이 집중되는 만큼 투약전 1회, 투약후 5주, 7주, 14주차까지 MRI 검사를 통해 관찰되는 뇌부종 도는 미세출혈(ARIA)을 잘 관찰한 이후 투약여부를 결정토록 했다.

차이점이 있다면 아두헬름의 3회에 비해 한 차례 더 늘었고 MRI관찰과 임상적으로 증상의 심각성에 따라 투약 중지여부를 결정토록 했다.

뇌부종의 경우 MRI관찰에서 경증이고 임상적 평가에서 무증상일 경우만 투약지속, 임상적으로 경증일 경우 의사의 판단에 따라 투약을 지속토록 했다. 또 미세출혈발생시 MRI 관찰기준 심각도가 경증이고 임상평가에서 무증상일 경우만 투약지속토록 했다. 나머지의 경우 투약중단토록 했다.

투약중단 이후 ARIA 부작용 관리에 성공한 이후 다시 레퀨비의 투약을 재개할지 영구적으로 중단할 지는 임상의의 판단에 맡겼다.

또한 레퀨비 투약전 항응고제를 투약받고 있는 기저질환자의 경우 가속승인 기반 임상에서 대부분 등록이 제외된 만큼 제한된 정보가 제공되고 있다. 유일하게 아스피린과 클로피도그렐 투약 받는 환자만이 임상에 참가했으며 병용시 특별한 상호작용이 관찰되지는 않았다.

이러한 이유로 뇌졸중, 뇌출혈 등 위험요인이 있는 환자에게 투약시 주의를 필요하다고만 설명하고 있다.

즉 아두헬름과 동일하게 어떠한 금기도 없으며 부작용 관련  위험 평가 및 완화 전략 (REMS) 등도 없다.

또한 잘 알려진대로 ARIA 부작용 발생은 아포지단백 E ε4(ApoE ε4) 접합체 보인자에서 비 보인자에 비해 더 흔했다. 특히 심각한 ARIA 부작용의 발생한 5명중 4명은 동형접합군이었으며 이중 2명이 심각한 증상을 경험했다. 

다만 이형접합 또는 비보인자에 비해 높은 부작용에 대해 설명하고 사전 검사 기반으로 투약전 사전 검사를 고려토록했다.

결과적으로 뇌졸중 등 기저질환을 갖고 있는 인지장애와 경증알치하이머 환자 투약여부에 대한 구체적인 가이드라인도 없고 투약중 부작용 발생시 관리 지침은 아두헬름에 비해 좀 더 구체적이나 세밀하게 정비되지는 않았다.

이는 최근 발생한 레퀨비 3상 임상과 공개연장 임상에서 발생한 3건의 사망사고와 연결돼 적절한 부작용 관리방법에 대한 치침의 필요성이 요구된다.

사망사례를 잠깐 살피면 22년 6월 이전부터 심박세동으로 아팍시판을 복용하던 87세 남성이 ARIA 부작용이 발생했다. 심장마비 이후 뇌졸중과 뇌출혈이 이어진 후 사망했다. 

두번째는  APOE ε4 대립유전자 2개를 보유한 65세 여성 환자가 공개연장임상에서 3차례 레큄비 투약받고 뇌졸중을 겪었다. 이후 혈전 용해제 t-PA제제 투약후 사망했다.  두사례는 함께 지난해 11월 사이언스지에 발표됐으며 두번째 사례는 최근인 1월 4일 NEJM에 세부내용이 공개됐다.

세벤째는 79세 여성으로 공개연장시험에서 2회 투약받은 후 뇌졸중과 유사한 증상이 발생했으며 헤파린을 투약받았다. 해당내용은 지난해 12월 21일 사이언스지에서 첫 공개됐다.

공교롭게 아팍시판, t-PA제제, 헤파린 등 모두 다른 혈전용해제제를 투약받은 환자에서 발생한 사망사건의 실제 트리거가 된 레퀨비와 관련 에자이는 사인이 약물과 직접적인 연관성 없다는 점을 강조하고 있다.

에자이가 NEJM 리뷰논문에 대처 즉각적으로 제공한 정보가 갖는 긍정적인 점은 사망사건에 대한 자세한 정보를 공유했다는 점이나 논쟁에서 벗어나고 싶어하고 약물과 사망사건에 대해 거리두기를 시도한다는 한계를 갖는다.

핵심은 모든 의약품의 숙명인 부작용 발생시 어떻게 안전하게 관리할 것인가에 대한 부분이다. 이번 사망사건은 레퀨비 투약환자에서 ARIA 부작용  발생시 가장 안전한 최적의 관리지침 마련이라는 숙제를 남기게 됐다.

사망사건은 레퀨비 투약군에 대해 뇌졸중 환자의 표준진료지침에 의거한 관리가 아닌 다른 안전한 관리 방법이 요구될 수 있다는 점을 시사한다.  

다른 약물이나 아밀로이드 뇌혈관병증이 사망사건과 직접적인 연관성을 갖고 있다는 발뺌만으로 의료진을 설득하기는 어려워 보인다. 최적의 부작용 관리방법에 대한 확립은 정식승인 만큼 서둘러 해결해야할 부분이다.