"에독사반, LEDIOS 통해 저용량 임상적 가치 입증"
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"에독사반, LEDIOS 통해 저용량 임상적 가치 입증"
  • 문윤희 기자
  • 승인 2022.12.19 06:38
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온영근 교수, "에독사반 저용량 요법, 출혈 위험 높은 환자에 고려"
신기능장애·체중에 따른 위험 발생 차이 없어

혈전에 의해 혈관이 막히는 색전증 위험을 줄이기 위해 개발된 경구용 항응고제(NOAC)의 국내 출시가 10년을 넘어서고 있다. 그 동안 출혈의 위험과 일부 환자군(고령층, 저체중, 신장애 환자)등이 NOAC 사용에 배제됨으로 인해 NOAC의 한계점은 분명히 존재했다. NOAC의 첫 타자 등장 이후 차례로 개발된 약제들은 환자 사용에 위험부담을 줄이는 방안들을 모색하기 시작했지만 여전히 한계적으로 '출혈' 위험과 대상 환자군의 엄격한 제한이라는 핸디캡을 벗지는 못했다.

4번째 NOAC로 한국시장에 문을 두드린 한국다이이찌산쿄의 릭시아나(성분 에독사반)는 기존 약물의 한계점을 빗겨가기 위해 보다 저용량(30mg) 제제 출시와 1일 1회 투여라는 편의성을 앞세우며 한국시장에 빠르게 진입했다. 임상 역시 아시아인이 대거 투입된 ENGAGE AF-TIMI 48을 통해 비판막성 심방세동 환자 대상으로 잘 조절된 와파린 대비 뇌졸중 및 전신색전증 예방에 비열등한 효과를 입증했다. 또 출혈 및 심혈관 원인의 사망률을 유의하게 감소시키는 결과를 얻어냈다.

후발주자로 시장을 평정하며 승승장구하던 릭시아나는 또 한 번 인상 깊은 발자취를 남기게 될 예정이다. NOAC은 동아시아인 중심으로 저체중 및 신기능 저하 등의 처방 위험요소를 고려해야 하는 만큼, 임상의들은 에독사반을 중심으로 대규모의 동아시아인 리얼월드 연구들을 주목하는 시점에서 ‘심방세동 환자에서 온-라벨 저용량 에독사반의 임상적 결과: The LEDIOS registry’라는 리얼 월드 데이터(RWE)가 12월 대한의학회의 국제학술지인 JKMS(Journal of Korean Medical Science)에 게재된 것.  

에독사반 30mg을 투약한 한국인 2,448명을 대상으로 진행된 전향적 연구인 LEDIOS를 주도한 온영근 삼성서울병원 교수를 뉴스더보이스가 지난 7일 만나 연구의 의의와 향후 NOAC 처방 변화에 대한 견해를 들어봤다.

-국내 진료현장에서 NOAC 이 처방되기 시작한 지 10년이 넘어가고 있다. 그 동안 NOAC의 처방 트렌드에는 어떤 변화들이 있었는가?

NOAC이 출시되면서 와파린을 사용하지 못했던 환자나 와파린을 사용하다가 문제가 있었던 환자들이 확실히 NOAC으로 이동했다. 와파린은 이제 아주 꼭 필요한 환자에게만 사용하게 되고 나머지 대부분의 환자는 NOAC을 사용하고 있다.

마침 에독사반을 비롯한 NOAC이 한국의 진료현장에서 폭 넓게 사용되기 시작하면서 허가임상 때보다 더 많은 수의 아시아 환자들을 대상으로 한 데이터가 요구되는 시점이었다.

국내에 출시된 네 가지 NOAC은 모두 다 각각의 장점을 가지고 있다. 그 중에서도 에독사반은 국내에서는 가장 나중에 출시됐지만 임상적 효능과 안전성, 편의성 등이 충족되는 만큼 의료진도 안심하고 사용할 수 있다는 점을 가장 큰 장점으로 가지고 있다고 생각한다.

이러한 배경을 가지고 에독사반의 허가임상(ENGAGE AF-TIMI 48)에서 상대적으로 데이터가 부족했던 아시아 환자, 특히 저용량 요법이 필요한 환자들을 약 2500명가량 대규모로 모집해 전향적으로 살펴본 연구가 필요한 시점에 LEDIOS연구가 설계됐다.

-LEDIOS 연구는 어떤 환자군을 타깃으로 했는가? 환자군 선정 시 실제 임상현장과 비교해 어떤 사항을 주로 고려했는지 궁금하다.

ENGAGE AF 연구는 대규모 연구로서 전 세계의 환자들이 다수 포함되었지만, 저용량 요법을 사용해야 하는 환자들은 25%에 해당된다. 그 중 아시아 환자군 290명에 해당하므로 상당히 적은 숫자다. 사실 아시아 또는 한국인을 대상으로 한 임상적 근거는 빈약한 실정이었다고 할 만하다.

이후에 국내 의료진을 중심으로 심평원 데이터 분석이라든지 아시아 계통 환자를 대상으로 한 연구들이 발표되었고, 와파린에 비해 유용성과 안전성을 입증했지만, 한국인 환자의 처방 환경을 반영한 정확한 데이터를 모아 분석한 전향적인 연구가 필요했다.

심방세동은 주로 고령층에서 발생한다. 초고령 사회에 근접하면서 인구의 20%가 65세 이상이 되었고 심방세동으로 인한 뇌졸중 발생 위험도 높아졌다. 따라서 65세의 고령 환자가 치료 과정에서 경험할 수 있는 심방세동으로 인한 합병증, 복용 중인 약제 간 상호작용 또는 출혈 위험들이 함께 평가되어야 했다.

이번 LEDIOS 연구에서는 한국인 환자의 처방 환경을 고려해, 일반적으로 심방세동이 많이 발생하는 65세 이하에서부터 85세 이상까지 연령대의 환자군을 모두 포함했다. (65세 미만 12%, 65세 ~ 75세 31%, 75세 ~ 85세 47%)

특히, 저용량을 사용해야 할 환자군들을 포함했다. 저체중에 해당되는 60kg 미만이 약 86%, CrCl 15~50mL/min 에 해당하는 신기능 저하 환자가 약 48%, 드로네다론 등 P-gp 억제제를 사용하고 있는 환자들이 약 5% 포함됐다.

-연구 결과와 의의를 설명해 주신다면?

LEDIOS에서는 에독사반 저용량(30mg) 사용군에서 뇌졸중 및 혈전 색전증 발생 위험성이 매년 1.1%, 주요 출혈의 위험도가 매년 1.3%, 그리고 순임상 결과를 종합한 결과를 측정한 결과값이 약 3.2%로 나타났다.

이는 허가임상인 ENGAGE AF 연구나 여러 후향적 임상 연구와 비교했을 때도 일관된 결과로 평가된다. LEDIOS 연구는 저용량 요법 사용자를 대상으로 한 연구이므로 체중 또는 신장기능 저하 등 용량 감량 기준별로 하위 분석을 시도해 본 결과 조건에 따른 특별한 차이 없이 일관된 효과가 나타났다. 구체적으로, 체중 65kg 초과 환자군, 55~65kg, 45~55kg, 45kg 미만 환자군으로 세분하여 관찰해도 비교적 일관된 결과가 나타났다.

한편, 아시아인 환자 대상으로는 뇌졸중 및 전신 색전증(SEE: Systemic Embolism) 발생 위험과 주요 출혈 발생 위험을 살펴보아야 한다. ENGAGE AF 연구의 동아시아인 대상 분석에서는 온라벨(on-label) 30mg 환자군(허가받은 용량대로 사용한 경우)에서 뇌졸중 및 전신색전증은 매년 1.4%, 주요 출혈은 1.9%로 나타났는데, 이로써 LEDIOS에서 온라벨로 연구한 결과가 더 높은 수준의 유용성과 안전성(efficacy 와 safety)을 나타냈음을 확인할 수 있었다.

물론 지금까지 에독사반을 국내에서도 10년 이상 사용하면서 치료 패턴에 익숙해지면서 보다 더 안전하고 효과적으로 사용할 수 있게 된 점도 작용했을 것이다. 국내 건보 데이터에서도 2014년부터 2016년 데이터를 분석한 결과를 보니, 허혈성 뇌졸중이 3.2, 뇌출혈이 0.6, 그리고 위장관 출혈이 1.6로, ENGAGE AF 연구가 이뤄진 시점에 비해 데이터가 좋은 결과를 보이고 있다.

시간이 지나고 처방 경험이 쌓이면서 환자들에게 더욱 적절한 요법을 적용하게 되었을 것이라 생각된다. 다만 저용량을 사용해야 하는 환자들은 뇌졸중도 생길 수 있고 뇌출혈도 생길 수 있으며, 특히 평균 연령이 75세로 고령이고 체중이 적은 편이니까 어떤 약제 든 사용 시 비교적 주의가 필요한 환자분들이 있다. 그런 고려사항에 비해 실제로 거의 대부분의 환자들이 연구기간 동안 효과적으로 관리되었고, 약 1~2% 정도의 환자들이 어떤 연구에서든 위험군에 속할 환자분들(HAS-BLED score 또는 CHA2DS2-VASc score 가 높은 환자군)로 분류됐다.

결국 ENGAGE AF 동아시아인 하위 분석 연구 결과와도 비교적 유사한 결과가 나타나, 표준용량 대신 저용량으로 감량해 사용해야 할 적응증인 환자군을 대상으로 에독사반 30mg을 사용할 비교적 확실한 임상적 근거가 확립되었다고 할 수 있다.

-다른 저용량 약제들도 있는데 에독사반을 다루신 특별한 이유가 있는지?

아픽사반, 리바록사반에 대해서는 지금까지 유사한 연구가 많이 있었다. 아픽사반의 경우 5mg, 2.5mg을 각각 권고사항에 따라 제대로 사용하지 못했을 때 오히려 더 문제가 되는 등 더 엄격한 기준이 적용되기에 저용량을 사용할 수 있는 환자군이 5% 정도로 매우 적다.

리바록사반은 20mg, 15mg, 10mg으로 약 3/4가량 감량되는 구조로 용량이 구성되어 있다. 따라서 용량 별 효과를 비교하기 쉽지 않다.

에독사반은 60mg, 30mg으로 구성된 데다, 저용량 감량 기준도 명료하다. 또한 아시아인 환자군 중 에독사반의 저용량 감량 기준에 해당하는 환자도 비교적 많아서 저용량으로의 용량 감소(dose reduction)시 임상적 효과와 안전성을 살펴보는 연구를 추진하기 적합하다고 판단했다.

-용량을 감량해야 되는 환자군은 일반적으로 어떻게 특정되고 있는가?

에독사반의 경우 용량을 감량해야 하는 세 가지 기준이 있다. 체중 60kg 이하, CrCl 15~50으로 신기능이 저하된 환자, 그리고 드로네다론 또는 사이클로스포린처럼 약물 상호작용(drug-interaction)이 일어날 수 있는 P-gp inhibitor 약물을 사용하는 경우에는 용량을 30mg으로 감량해야 하고, 이런 경우에 해당되지 않는다면 표준 용량(60mg)을 사용하는 것이 원칙이다.

문제는 의료진들이 이러한 환자군 치료과정에서 애매하다고 판단되는 경우에 출혈 위험성을 고려해 저용량(off-label under dose)을 사용하는 경우들이 많다는 것이다. 이에 대해 후향적으로 수행된 연구에서는 용량을 제대로 사용하지 않을 경우 오히려 뇌졸중 위험이 약 2배 증가한다는 점을 밝혀냈으므로, 용량을 제대로 사용하는 것(on-label)이 매우 중요하다.

표준 용량에 대해서는 모든 NOAC이 중추적 임상을 통해 근거를 확보했고, 저용량 중 에독사반 30mg에 대해서는 이번 LEDIOS 연구를 바탕으로 환자 별 적정한 용량을 사용하는 것이 가장 효과적이라 하겠다.

국내 심평원 데이터에서는 국내 환자들 중 약 절반 정도가 저용량(온/오프라벨 모두 포함)을 사용하고 있는 것으로 나타났다. 이 중 전부가 실제 저용량 적응증에 해당하는 환자라고 보기는 어렵고, 오프라벨로 저용량을 사용하고 있는 경우도 많았을 것으로 추정되고 있다.

에독사반의 경우에도, 우리나라에서 표준 용량(60mg) 보다 저용량(30mg) 적응증에 해당하는 환자군이 더 많다. 실제로 65세 이상이면서 체중이 저하되었거나 신장 기능이 떨어지는 환자들은 저용량 사용이 중요하다.

-이번 연구 결과는 1차 의료기관에서도 조금 더 안심하고 NOAC을 처방할 수 있겠다는 시사점을 줄 수 있을 것으로 보인다. 이에 대한 교수님의 견해를 전해주신다면.

우리나라 진료현장에는 저용량 요법에 해당되는 환자들이 좀 더 많다. 그리고 고령화 추세에 따라 저용량 요법이 필요한 환자들은 앞으로 더 늘어날 것이다.

문제는 이러한 환자군 치료 시 기존의 후향적 연구결과들을 참고해 용량을 잘못 선택하거나 일부러 감량함으로써 뇌졸중 발생 위험이 오히려 증가할 수 있다는 것이다. 그렇다고 출혈 위험도가 감소되는 것도 아니다.

따라서 처방 환경을 고려해, 감소된 용량에 적합한 환자군을 대상으로 한 온 라벨의 임상적 효능과 안전성을 살펴본 추가적 근거가 필요했던 것이다. LEDIOS 연구는 데이터가 부족했던 저용량 환자군에서 에독사반 30mg의 임상적 근거를 도출했기 때문에, 모든 의료기관에서 더욱 확신을 가지고 에독사반 30mg을 사용하는 데 도움이 될 것이라 기대한다.

특히, LEDIOS 하위분석을 통해 에독사반의 용량 조절 기준(신기능 저하, 저체중 등)에 따른 결과를 살펴보았다. 하위그룹 분석결과에서도 전체 결과와 유사한 패턴이 나타났기 때문에 에독사반 30mg 요법은 체중 및 신장 기능 등에 크게 영향을 받지 않고 사용할 수 있는 용량이라고 생각된다.

-LEDIOS 연구 결과가 국내 심방세동 환자의 NOAC 치료에 어떤 영향을 줄 것이라 예상하시는지?

매우 영향력이 클 것이라 예상된다. 국내 진료 현장의 현실을 반영한 전향적 연구이기 때문이다. 약제가 사용 승인을 받기 위해선 중추적 임상결과가 반드시 필요하지만, 약제사용에 대한 확신을 얻기 위해서는 새로운 리얼월드 연구나 후향적 또는 전향적 연구결과들이 축적되어야 한다.

LEDIOS는 관찰 연구이기는 하지만 전향적으로 디자인된 대규모 연구였고, 허가임상의 아시아인 대상 하위분석 연구결과와 일관된 효과를 나타냈으며, 국내 비중이 많은 저용량 환자 대상으로 추진되었다는 점 등에서 향후 국내 처방 환경에도 도움이 될 것이라 생각한다.

-인터뷰에서 추가로 전하시고자 하는 말씀이 있으시다면?

에독사반 저용량(30mg) 요법은 LEDIOS 라는 전향적 리얼월드 연구 및 그 하위 분석을 통해 에독사반을 저용량으로 감량해 사용해야 할 적응증인 환자군 대상으로 임상적 근거를 확립했다.

에독사반 감량 기준이 세 가지로 비교적 명확하므로, 저용량 감량 기준에 포함된다면 에독사반 30mg을 사용함으로써 효과적으로 출혈 위험성과 뇌졸중을 예방할 수 있을 것이라 전망한다.



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