아두헬름의 FDA 승인을 기점으로 신약 출시 붐이 예고되고 있는 알츠하이머 치매 영역에 한국과 미국 연구진이 '크리스퍼 유전자 편집기술-역분화 줄기세포'를 이용한 분야에 집중하고 있는 것으로 나타났다. 

나노 기술을 이용해 알츠하이머 발병의 주요 원인으로 주목되고 있는 베타-아밀로이드 생산 유전자를 직접 제거하는 기술이기 때문에 상용화에 성공할 경우 상당한 영향력을 미칠 것으로 보인다. 

이 같은 내용은 최근 한국연구재단 기초연구본부가 선정한 R&D브리프 최신호 '알츠하이머 치매 치료'를 통해 확인됐다. 

보고서는 한국과 미국이 진행 중인 '크리스퍼 유전자 편집기술-역분화 줄기세포를 이용한 치매 치료를 조명하면서 "한국의 경우 한 연구팀이 금 나노입자를 투입하고 전자기파를 전달하는 기술(AuNPs-EMF)을 이용해 히스톤 아세틸화 효소(Brd2)를 활성화시켜 몸속 일반 세포를 도파민 신경세포로 바꾸는 세포 운명전환 기술을 이용해 마우스 파킨슨병 증상을 개선할 수 있음을 입증"했다고 밝혔다. 

해당 연구는 2017년 Nature Nanotechnology에 게재됐다. 

이후 연구팀은 후속 연구를 통해 유전자 편집 크리스퍼 나노기술(CRISPR–Cas9 nanocomplex)을 이용, 베타-아밀로이드를 생산하는 유전자인 Bace1을 제거해 치매모델 마우스에서 베타-아밀로이드 침착을 줄이고 인지기능이 향상됨을 증명했다. 

미국은 국립보건원을 중심으로 한 연구 프로젝트인 인디(iNDI, iPSC Neurodegenerative Disease Initiative)를 발족하고 본격적인 치매치료제 연구 개발에 착수한 상태다. 

NIH(국립보건원)은 알츠하이머 치매를 포함한 73개의 치매 위험 유전자를 대상으로 크리스퍼 유전자 편집기술(CRISPR-Cas9)을 이용, 건강한 공여자 세포로부터 134종의 치매 관련 유전자 변이를 일으킨 역분화 만능 줄기세포주를 확립해 잭슨랩(JAX)에서 배포 중이다. 

해당 연구는 한국연구재단(NRF) 세포재생기술개발사업에도 포함돼 연구 중에 있다. 

보고서는 "해당 연구는 인간 신경세포와 아교세포로 분화시켜 치매 연구의 표준 플랫폼을 제공할 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다"고 전했다.

한국연구진은 새로운 베타 아밀로이드-타우 독성 신호 매개체를 발굴하는 연구에서도 상당한 진척을 보이고 있다. 

서울대의과대학 연구팀은 최근 알츠하이머 치매의 가장 핵심적인 두 가지 원인인 베타-아밀로이드 축적과 타우 병리간의 상호관계(Abeta-Tau axis)의 연결고리에 해당하는 새로운 Plexin-A4 단백을 발굴하고, 이에 의한 치매 발병 기전을 제시한 바 있다. 

이 연구는 Plexin-A4와 관련 신호전달 경로를 조절해 알츠하이머 치매의 진행을 억제할 수 있음을 보여준 연구로 현재 한국연구재단 기초의과학 MRC사업으로 수행 중에 있다. 

국내 알츠하이머 치매 연구 과제 현황은?

보고서는 국가사업을 통해 지원 중인 연구 현황도 공개했다. 

2017년 32건(27억원)에 불과했던 치매치료제 연구는 2021년 46건(67억원)개로 14건 증가했다. 연구 과제에 머물렀던 연구건이 기술이전이나 기술사업화 절차를 밟고 있는 사례도 9건에 달하는 것으로 나타났다. 

연구진들은 향후 기초연구사업에 필요한 연구들로 ▲차세대 알츠하이머 치매 연구방법론 개발 ▲치료시점 예측 가능한 정밀의료 로드맵 제시를 위한 기초 연구 ▲아밀로이드 베타 단백 외 알츠하이머 치매 치료를 위한 개발 지원 지속 ▲환자 유래 유도만능줄기세포 뱅크 구축 ▲신경세포 사멸에 대한 표적 보고체계 확립 등이 필요하다고 밝혔다. 

美, 알츠하이머 치매 치료 항체 개발 집중 

미국은 '우세유전 알츠하이머병(DIAD)에 대한 연구도 활기를 띄고 있다. 

현재 관련 연구로 솔라네주맙, 간테네루맙 등이 3상 임상을 진행 중이다. 간테네루맙은 2차 평가에서 치매 바이오마커 감소 효과 확인돼 개발사인 로슈가 FDA와  신속승인을 협의 중이다. 

바이오젠에서 개발한 타우 항체 고수라네맙은 임상 2상 실패를 선언하고 개발을 중단한 상태이며 BMS는 프로테나가 개발한 타우 항체 ‘PRX005’ 인수해 1상을 진행 중에 있다. 

릴리 역시 아밀로이드 플라크 항체인 도나네맙에 대한 2상에서 인기지능 저하 32%를 나타내며 효과를 입증한 바 있다. 현재 3상을 진행 중이며 내년 상반기 임상 결과를 앞두고 있다. 

글로벌시장에서의 치료제 개발은 어디까지? 

보고서는 2021년 1월 기준 글로벌 시장에서 126개 후보물질을 대상으로 152건의 임상시험이 진행되고 있으며, 3상에서는 28개의 후보물질을 대상으로 41건의 임상시험, 2상은 74개의 후보물질로 87건의 임상시험, 1상 단계에서는 24개의 후보물질로 24건의 임상시험이 진행 중이라고 밝혔다. 

치료제 부분별로 연구 진척 사항을 살펴보면 △근원적치료제(disease-modifying therapies, DMTs)가 104개로 전체 후보물질의 82.5%를 차지하고 있는 것으로 나타났다. 

이중 16개(15.4%)는 베타-아밀로이드를 표적으로, 11개(10.6%)는 타우 단백을 표적으로 하고 있다. 

△증상개선 약제(symptomatic treatments) 중 13개 약제(10.3%)는 인지기능 개선을 목표로, 13개 약제(7.1%)는 신경정신행동증상 개선을 목표로 하고 있는 것으로 나타났다. 

보고서는 "최근 추세는 보다 다양한 생물학적 단계를 표적으로 하는 질환조절 연구, 바이오마커의 활용 연구, 용도변경약물(repurposed agents)을 이용한 연구가 늘었다는 특징이 있다"고 설명했다. 

한편 치매는 정상적으로 생활해오던 사람에게 기억력 장애를 비롯한 여러 인지기능의 장애가 나타나, 일상생활을 혼자하기 어려울 정도로 심한 영향을 주는 상태를 의미한다. 

알츠하이머 치매가 가장 흔한 원인(국내 65세 이상 치매 환자 중 74.9%)이며 이외에도 혈관성 치매, 루이체 치매, 전두측두엽 치매 등이 있다. 

알츠하이머 치매는 베타-아밀로이드와 타우 단백질의 심한 침착과 동반된 신경퇴행에 의해 발생한 치매를 의미한다. 

2019년 기준 국내 국가치매관리비용은 16조 5000억원으로 GDP의 0.86%를 차지하고 있으며 2040년에는 약 63조원까지 증가할 것으로 예측되고 있다.