중국개발 PD-1 면역항암제 4품목이 미국시장 진출을 선언한 가운데 릴리의 티비트(신틸리맙)에 이어 노바티스가 판권을 보유한 티스렐리주맙이 FDA 신약신청 접수를 완료했다.

승인결정일은 내년 7월 12일로 정해졌다. 티스렐리주맙(Tislelizumab)은 베이진이 개발한 중국의 4번째 PD-1면역항암제로 노바티스가 북미, 유럽, 일본에 대한 라이센스를 확보하고 있다. 중국내 상품명은 바이제안(Baize'an). 

베이진은 국내지사를 설립, 한국시장을 직접 진출할 계획으로 잘 알려진 중국제약사다. 티스렐리주맙에 앞서 FDA 승인을 받은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 브루킨사(Brukinsa/자누브루티닙)는 이미 국내허가 신청됐다.

티스렐리주맙 관련 FDA에 승인 신청한 적응증은 식도 편평세포암으로 내년 7월 승인을 받게 된다면 동일암에 적응증을 갖는 MSD의 키트루다와 BMS의 옵디보와 경쟁하게 된다.

신청 적응증은 전신요법 이후 절제 불가능한 재발성 국소진행성 또는 전이성 식도편평세포암 이다. 즉 2차 치료제로 승인신청됐다. 키트루다와 옵디보 모두 2차로 같은 선상에서 경쟁하게 되며 3제품은 PD-L1 발현 기준에 약간의 차이를 두고 경쟁할 것으로 전망된다.

승인신청 기반 임상은 7건으로 이중 글로벌 3상 임상 RATIONALE 302(NCT03430843) 핵심이다. 국내 허가 신청을 고려, 국내환자 포함 아시아 408명과 유럽과 북미 108명 등 516명의 환자들 대상으로 진행됐다. 연구결과 발표 공동저자에도 아산병원 연구진이 포함됐다.

임상결과는 ASCO 2021에서 발표됐으며 간략하게 전체모집단 전체 전체생존 중앙값 HR: 0.70이었으며 PD-L1발현군 전체생존 HR: 0.54 (10.3 대 위약 6.8개월) 등이다. 전체모집단 개관적반응률은 20.3%로 위약 9.8% 대비 두배이상 높았다. 

티스렐리주맙은 지난 3월 1일부터 중국 환급의약품 목록에 포함돼 급여됐다. 급여약가는 100mg 2180위안(한화 약 37만원)이다.  연간 환급액은 7만 4100위안(한화 약 1천 3백만원)이다.

임상시험 용량 1주기당 200mg 또는 2~5mg/kg 고려시 국내기준 기존 면역항암제 약가대비 가격수준은 20% 전후다. 북미 판권을 보유한 노바티스는 약가전략에 대해 공식적으로 언급한 적은 없으며 미국시장에서 파격적인 할인을 제공할 가능성은 낮은 것으로 전망되고 있다. 

노바티스가 판권 확보를 위해 지출한 비용은 계약금만 6억 5천만달러(한화 약 7,300억원)로 마일리지 포함시 2조원이 넘는다.

중국내 승인은 비소세포폐암과 비편평 비소세포폐암 등 2건, 전형적 호지킨 림프종 2차, PD-L1발현 요로상피세포암 3차,  간세포암 2차 등이다. 중국내 급여는 전형적 호지킨 림프종과 요로상피세포암만 이뤄진다.

베이진사가 국내 진출시 영업망이 없는 만큼 협력 제약사가 협업이 이뤄질 것으로 전망된다. 노바티스를 포함 협업가능 제약사는 모두 아직 구체적 논의가 없다고 밝히고 있다.

<릴리·이노벤트의 티비트(Tyvyt, 신틸리맙)>

지난 5월 FDA가 신약승인 신청을 수락, 가장 먼저 미국시장 진출소식을 알린 중국개발 PD-1 면역항암제는 이노벤트사의 티비트다. 미국을 포함한 글로벌 판권은 릴리가 확보했다.

승인신청 적응증은 비편평 비소세포폐암 1차로 페메트릭세드와 백금화학요법 병용이다. 신청자 비용부담법(PDUFA)에 따른 승인결정예정일은 내년 3월이며 구체적인 일자는 발표되지 않았다.

승인신청 기반이 된 임상은 ORIENT-11 3상임상(NCT03607539) 으로 397명을 환자를 대상으로 진행됐다. 

중산대학 암센터(Sun Yat-Sen University Cancer Center) 중국내 단일기관 임상을 기반으로 승인신청이 이뤄지고 기존 치료제와 유사한 임상결과를 이유로 PDUFA에도 불구 6개월이 아닌 10개월 검토기간으로 수락됐다. 앞서살핀 티스렐리주맙도 동일한 검토기간을 갖는다.

임상결과는 간략히 무진행생존 8.9개월(위약 5.0개월), 객관적반응률 51.9%(위약 29.8%), 질병통제율 86.8%(위약 75.6%), 응답시간 1.51개월(위약 2.63개월) 등이다.

신틸리맙의 중국내 승인 적응증 전형적 호지킨 림프종 2차와 이번 FDA 승인 신청한  비편평 비소세포폐암이다. 신틸리맙은 2019년 중국 상환약품목록에 포함된 첫 PD-1 항암제로 연간 약품비용은 한화로 (환급기준) 연간 1500만원 수준이다. 티스렐리주맙보다 약간 높은 수준이다.

릴리는 2015년 부터 이노벤트와 협업을 시작했으며 지난해 신틸리맙 관련 2억 달러의 계약금과 최대 8억2500만 달러의 마일스톤·로열티 글로벌 판권 라이센스 계약을 체결했다.

릴리도 미국시장 진출시 약가전략에 대해 말을 아끼고 있다. 통상 미국의 면역항암제 가격의 10분의 1수준의 중국가격과 신틸리맙의 미국 출시가격에는 격차가 제법 있을 것으로 전망된다.

<1호 중국PD-1 토리팔리맙 지난 9월초 승인 신청>

미국시장에 확실하게 저가 공급 계획을 발표한 제품은 첫  중국PD-1면역항암제는 '토리필리맙' 으로 지난 9월 2일 승인신청서를 FDA에 제출했다. 즉 FDA 접수 수락 이전 상태다.

개발사는 준시바이오이며 중국내 상품명은 투오이(Tuo Yi), 미국내 판권은 코헤루스(Coherus Biosiences)사가 확보하고 있다. 

FDA로 부터 1월 점막 흑색종 1차 치료제로 패스트랙 지정을 받았다. 이어 전이성 비인두암 1차치료제로 화학요법 병용요법으로 획기적 치료제(Breakthrough Therapy Designation) 승인받았다.

FDA 승인신청은 우선 비인두암 1차요법 젬시타빈과 시스플라튼 병용요법으로 제출됐다.

승인신청기반 임상은 중국내 다기관 진행 POLARIS-02(NCT02915432) 및 싱가폴, 대만 포함 아시아 임상 JUPITER-02(NCT03581786)이다.

최근 열린 World Lung 2021에서 비소세포폐암 환자 대상 Choice-01(NCT03856411) 연구내용을 발표하며 추가 적응증 확대 계획을 알렸다. 중국단일센터 진행임상으로 무진행생존 8.3개월, 위약 5.6개월이었으며 질병진행위험은 41% 줄였다. 

코헤루스사는 바이오시밀러제품 중심으로 저가경쟁을 펼친다는 계획을 갖고 있다. 토리팔리맙관련 지난 2월 미국과 캐나다 북미지역 판권을 구입했다. 계약금 1억 5만달러로 지불했으며 마일스톤 총계약 금액은 3억 8천만달러다.

토리팔리맙은 아스트라제네카와도 연결돼 있다. 현재 양사간의 계약은 중국내 판매 계약으로 아스트라제네카가 업력을 부족한 준시를 대신해, 중국내 판매를 담당한다. 

<중국 승인신청 시스톤 수게말리맙 저가 공급계획>

시스톤사의 수게말리맙(Sugemalimab)은 지난해 11월 중국에서 신약승인신청서가 수락됐으며 판매승인 이전상태다.

통상 승인일정으로는 올해말 중국승인이 예상되는 만큼 미국출시 일정은 유동적이나 이미 EQRX가 판권을 사들여, 해외시장 진출을 노리는 품목이다.

EQRX는 지난해 10월 중화권 제외 글로벌 판권을 사들였다. 1억 5천만달러 계약금에 최대 11억 5천만달러 마일스톤이며 또다른 면역항암제 후보 CS1003(항 PD-1)에 대한 권리도 함께 확보했다.

중국 규제청(NMPA) 승인신청 적응증은 비소세포폐암이다. EQRX도 저렴한 가격으로 바이오시밀러와 면역항암제를 공급한다는 계획을 발표한 바 있다.

결과적으로 중국내 승인 받은 중국개발 5개 폼목중 3개 폼목과 미승인 1품목의 미국 진출이 확정됐다. 내년 3월부터 연이어 승인여부가 결정될 예정이며 통상적 승인일정 고려시 내년에만 3품목에 대한 승인여부가 결정될 예정이다.

릴리와 노바스티는 약가에 있어 저가전략을 피할 것으로 예상되며 코헤누스와 EQRX는 저가 공급에 주력하면서 면역항암제 시장에 변화를 꾀할 것으로 전망된다.

이외 중국개발 PD-1 면역항암제중 미국시장 진출소식이 없는 품목은 아이루이카(AiRuika, 캄렐리주맙). 항서제약에서 개발했으며 중국내 3번째 승인 품목이다. 해당제품은 국내사 크리스탈지노믹스가 국내판권을 확보했다. 중국면역항암제로는 유일하게 국내사가 판권을 확보한 제품이다.

거론되지 않은 중국개발 면역항암제는 '펜풀리맙'(Penpulimab, 상품명 AnNiKe)로 지난 8월 5일 승인받았다. 적응증은 전형적 호지킨 림프종이다.

한편 중국 자체개발 PD-1 면역항암제는 5품목이며 해외개발 라이센스인 중국제약사 개발 면역항암제는 2품목, 글로벌제약사 중국시판 승인 4품목 등으로 중국 내에는 총 11품목이 경쟁하고 있다.

글로벌 시장에서 개별국가별 승인받은 면역암암제는 총 15 품목이다.