제조공정 중 생성가능한 불순물 '벤젠'을 어떻게 관리해야 할까?
식품의약품안전평가원은 최근 의약품 잔류용매 기준 질의응답집을 통해 이같은 내용을 공유했다.
직접투여하지 않았으나 공정 중 생성가능한 벤젠의 관리방법을 보면 일반적으로 공정 중에 직접 투입한 용매에 대해 심사대상으로 하고 있으나 톨루엔 및 아세톤을 용매로 사용할 경우 불순물로 존재할 수 있는 벤젠에 대해, 여러 방법은 하나를 선택해야 관리하면 된다.
먼저 중간체 또는 최종원료의약품의 규격에서 벤젠을 관리하거나 아세톤 및 톨루엔을 적절한 규격으로 관리하면 된다. 여기서 적절한 규격은 기준 최대값으로 관리해도 API에서 벤젠이 제한농도 이내로 관리되는 규격을 의미하다.
또 벤젠에 대해 허용한도의 30% 이내인 불검출임을 확인할 수 있는 실생산 3배치 또는 파일럿 6배치에 대한 시험자료, 아세톤 및 톨루엔에 벤젠 규격을 설정해 시험하는 경우로 관리하면된다.
최종 원료의약품에서 잔류용매 기준의 10 %이하의 잔류용매 관리를 경우 원료의약품의 제조공정 중 유기용매가 사용됐을 경우 해당 용매에 대해 최종 원료의약품의 잔류용매 기준을 설정해 품질관리하는 것이 원칙이다.
다만 만약 원료의약품의 제조공정에 사용된 용매가 최종 공정 이전에 사용된 분류 2 또는 분류 3 용매이며 최종 원료의약품에 잔류하지 않음을 입증하는 타당한 근거자료를 제출하는 경우, 잔류용매시험을 원료의약품 규격에 설정하지 않을 수 있을 수 있다. 여기서 타당한 근거자료의 예로 제한농도의 10% 이하 또는 불검출임을 확인할 수 있는 실생산 3배치 시험 분석 자료 및 정량한계에 대한 자료이다.
아울러 제조방법이 변경되는 경우에는 용매가 설정된 규격에 적합한지 제시하고, 제조방법 변경이 잔류용매에 미치는 영향을 고찰해 필요시 재검증해야 된다.
완제의약품 제조원의 원료의약품에 사용된 용매 관리의 경우 시험결과가 불검출일 경우에도 원료의약품 제조원에서 잔류용매로 관리하고 있다면 원료의약품의 규격설정이 필요하며, 입고 시 시험을 실시해야 된다.
